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老虎机和分子生物学(4) 发现"生物物理学的圣杯" 2018-11-11 06:16:41

      读了Max Delbruck及其两位合作者发表的题为《关于基因突变的属性和基因的结构》的学术"葬礼"式的论文后(大约在1938年),Luria意识到"Delbruck的发现打开了通向生物物理学圣杯(Holy Grail of Biophysics)的通道,而自己就是那个拿着圣杯的骑士"。然而,当Luria试图联系Delbruck,准备和他一起研究基因的本质时,Delbruck由于无法接受德国政府灌输的纳粹主义理念而不得不离开德国,在洛克菲勒基金会的资助下,来美国寻找用来研究基因和遗传本质的更好的实验材料。Luria和 Delbruck的相遇不得不因此往后推迟了三年。在此期间,两位科学巨人分别在两个不同的地点同时将目光聚焦到了一对微小的生物体一一一细菌和噬菌体一一一上。

      在1938年的某天,还在罗马的 Fermi 实验室学习物理的 Luria 象平常的日子那样准备乘火车去上班。由于突然停电,同时被滞流在火车站的Luria 和细菌学家Geo Rita开始攀谈起来。Geo Rita当时利用一种被称为噬菌体的细菌寄生虫来研究Tiber河水中的痢疾杆菌(dysentery bacilli,Shigella或志贺氏菌?)存在情况。从来没有听说过噬菌体的Luria听到Geo Rita的介绍后,对它简直是一见钟情,于是在火车运行恢复正常后直接到Rita的实验室里学习怎样培养细菌和噬菌体。

      噬菌体可以象寄生虫一样寄生在痢疾杆菌里,当一个痢疾杆菌内部的噬菌体达到一定数目后,痢疾杆菌会裂解并将噬菌体释放出来,进而感染周边的痢疾杆菌。在长满痢疾杆菌的平板上有噬菌体存在,被噬菌体裂解的痢疾杆菌就会变成一个透明的空洞。通过调查单位体积的河水里有多少噬菌体存在,可以间接了解河水中痢疾杆菌的污染情况。

      根据Delbruck在他的"葬礼"论文中推断基因的大约为9μ,也就是说如果一个噬菌体就是一个基因,那么用普通光学显微镜(10x 的目镜和100x 的油镜)放大1000x 倍后,噬菌体应该有9毫米大小,这完全在人类的视觉能辩别的范围之内。然而,用当时生物学研究中常用的光学显微镜根本无法观察到这种噬菌体,说明噬菌体比Delbruck 推测的基因这种人类当时还不太熟悉的分子还要小。更重要的是它还能自我复制。在Luria看来,如果要证明Delbruck关于基因性质的"量子跳跃"模型,他应该找到一种体积足够小一一一最好象基因一样小、能够在几个小时之内在数目上迅速增殖数十亿倍、可以准确进行量化记数、简单而且容易操作。

      根据Luria的方法估计:如果一个细菌的大小为1 μm,那么一个1 mm大小的细菌菌落大约有10亿个细菌。据此类推,如果一个细菌被裂解时会产生200个噬菌体,那么一个1 mm大小的噬菌斑里大约含有2000亿噬菌体。就这样,Luria 终于找到了自己梦寐以求的、理想的生物实验材料一一一噬菌体。

       于是Luria申请了由意大利政府资助的奖学金,决定去美国留学一年。得知自己的申请已获得主管部门批准和Delbruck在加州理工学院的消息后,Luria于1938年7月17日决定调整原来准备的去Berkeley 学习放射生物学的计划,改到加州理工学院与当时正在那里留学的Delbruck一起合作。然而就在第二天Mussolini发布的臭名昭著的"种族宣言"(Racial Manifesto),Luria 留学美国的事宜从此了无音信,他在意大利寻求科学研究的道路被牢牢地堵住了。1938年11月9-10日在德国发生的"水晶之夜"(Kristallnacht)更是让Luria 意识到:在墨索里尼领导下的法西斯主义意大利和希特勒领导的纳粹主义德国越来越相互靠近之际,等待意大利犹太人的将不再是简单的非暴力羞辱,或仅仅失去从事科学研究的机会。

      在征得父母的支持后,孤身一人的Luria离开了罗马,在研究高真空物理学的物理学家Fernand Helweck的帮助下获得了法国国家研究基金的奖学金,开始在巴黎从事物理学研究。直到1940年德国占领巴黎的前一天,Luria 才离开巴黎、途经葡萄牙的里斯本移民到美国。

      到达纽巴后,Luria 得到了Enrico Fermi 的大力帮助。凭借Fermi在推荐信中简单的一句"我相信他会好好利用你给他提供的任何帮助",Luria 获得了洛克菲勒基金会的奖学全(Rockefeller Foundation Fellowship)资助在纽约的哥伦比亚大学医师和外科医生学院(College of Physicians and Surgeons at Columbia University)担任外科手术微生物方面的研究助理。



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老虎机和分子生物学(3) “一流的葬礼” 2018-11-04 16:33:53


      Max Delbruck出身德国的名门望族,父亲是著名的历史学家。从小就对天上的星体充满好奇。在父母的支持下,Delbruck 常常在夜深人静时在自家房子后面的阳台上架着一个巨大的望远镜,探索宇宙的奥秘。

      大学时选择天文学作为自己专业的Delbruck在准备以新星形成机理方面的研究作为自己的毕业论文时发现,当时世界上唯一一本关于新星方面的书籍是由一名英国科学家用英文撰写的。由于他英语水平不可能在当时有限的时间内无法提高到阅读专业文献的水平,只好放弃这个题材。当时在德国兴起的一场由于量子力学革命也是Delbruck研究兴趣发生转移的另一个重要因素,并因此获得去当时世界物理研究的中心的哥庭根大学师从著名物理学家、诺贝尔奖获得者Max Born学习的机会。由于过分相信其他同学的经验之谈,信心满满的Delbruck没有充分准备、好好研究每位答辩委员会成员的研究工作就去参加博士学位论文答辩。因为对某位教授在答辩中提出的问题全无所知,Delbruck的论文答辩未获通过。经过短暂失落和重新准备后,Delbruck终于在1930年取得了理论物理学博士学位。

      博士毕业后,在丹麦访学的Delbruck受Niels Bohr关于量子的互补理论的启发,希望用这种互补的思想来研究生物界的遗传和变异的机理。在完成去英国、瑞典和丹麦的学术访问后,Delbruck于1932年回到柏林,担任德国历史上第一位物理学女教授、犹太裔的Lise Meitner(和Otto Hahn合作发现铀的核裂变)的助手。其间Delbruck经常召集不同学科的学者到自己父母在柏林郊区的家中交流讨论学术问题,因此结识了当时旅居德国的俄国遗传学家N.W. Timofeeff-Ressovsky。

      当时,美国的遗传学家在Thomas Hunt Morgan的带领下,以果蝇为研究对象发现,在父母将基因传给下一代的时,不同基因之间并非完全象Gregor Mendel在豌豆杂交实验中描述的那样完全自由地重组。某些性状总是相伴一起向后代传递,不同基因之间发生交换形成新的组合的概率各不相同。根据这些新出现的基因组合之间的概率的多少,Morgan及其合作者们将果蝇的基因在染色体上进行了定位,绘制了果蝇的遗传基因图谱。这是人类历史上第一个生物基因定位图,虽然当时人们还不知基因究竟是一种什么东西。

      1926到1927年间,Morgan的学生和合作者Hermann Joseph Muller发现高能辐射,如X光射线照射,可以大大提高果蝇基因突变的机率。在Muller看来,Renest Rutherford于1919年发现的化学元素的蜕变让科学家们开始研究和认识原子核结构,他发现的X光诱导基因变异将帮助人们更好地了解基因的属性和生命的本质。然而,Muller的发现在当时的遗传学家里并没有发生多少共鸣。对X光性质不太了解,对基因的属性一无所知的Muller决定去欧洲特别是德国寻找物理学家们的帮助,希望能解决X光辐射引起基因突变的机理。

       受美国遗传学家Hermann Joseph Muller的影响,遗传学家N.W. Timofeeff-Ressovsky、实验物理学家K.G. Zimmer和理论物理学家Delbruck三人合作,用果蝇作实验材料,以X光辐射为诱导因素,尝试着去研究基因的属性。

      在这篇合作的论文中,遗传学家N.W. Timofeeff-Ressovsky负责果蝇实验的设计,实验物理学家K.G. Zimmer主要提供X光射线处理及其量化设计,Delbruck 则从事理论分析,在1935年并共同发表了那篇后来被Delbruck自嘲为"一流的葬礼"式的论文《关于基因突变的属性和基因的结构》。该文率先提出了基因是一种分子的概念,并推测了基因的大小大约为9μ,认为在接受到X光线传递的能量后这种分子本身会跃升至一个更高的能量状态,表现出突变的性状。

      从现在我们对基因的理解来看,这篇文章最少有两个方面的错误:1)它推测的基因体积比我们现在理解的基因大60倍;2)X光诱导没有产生一个能量状态更高的突变基因,而是造成了DNA分子的断裂,异位等,进而发生性状改变。

      然而,当遗传学家们在相对孤立的环境里(缺乏同其他学科的交流)苦思基因的属性时,Delbruck把当时物理学家、化学家、天文学家们正在研究的原子和分子的概念介绍进来,确实为遗传学的研究打开了另外一扇窗户。虽然处在外面的遗传学家们没法通过这扇窗户看清屋内的摆设,但它却将室内的物理学家们的目光吸引到了外面丰富多彩的生物界。

      为了进一步验证Delbruck的"量子跳跃"模型,正在Enrico Fermi实验室学习放射物理学的Salvador Luria找到了理想的实验材料一一一细菌和噬菌体,并在1943年与Delbruck合作发表了那篇奠定分子生物学基础的关于细菌突变的论文。著名的物理学家Erwin Schrödinger在他1945年出版的《什么是生命》一书中更是用"如果Delbruck关于基因的画面是错的,那我们应该放弃这方面的研究",这让Delbruck名声大噪。

      Delbruck 的这篇文章也得到了Muller的认可。在德国纳粹政权组织的思想灌输训练营中,Delbruck因为两次拒绝表示无条件效忠而基本丧失了在自己的祖国从事科学研究和教学的机会。得知Delbruck 处境后,作为洛克菲勒基金会驻欧洲的官员的Muller主动地联系到Delbruck,说服Delbruck寻找洛克菲勒基金会资助,在1937年9月成功踏上美国大陆,并于1938年在加州理工学院的地下室里发现了自己梦寐以求的"生物界的原子"一一一细菌和噬菌体。




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老虎机和分子生物学(2) 2018-10-28 07:08:15

第一章 科学生涯中的几个重要的偶遇

      1912年8月13日,Salvador Luria出生在意大利的一个名为Turin的小镇的一个中产阶层的犹太家庭,父亲David Luria是一名会计。尽管Luria的母亲没有读过太多书,她任承担家务之余还负责几个孩子的教育任务。据Luria自述,他在中学期间写得最好的学习论文实际上就是他的本身没有受过太多教育的母亲的杰作。

      在读中学期间,Luria 的数学和文学成绩相当不错,而他的化学和生物成绩则很一般。并没有强烈的研究欲望的 Luria 在父母的建议下选择上了Turin医学院:因为医学院毕业后可以找到一份收入不错,且相对比较稳定的工作,这一点似乎与我们华人的想法很一致。尽管 Luria 在1935年以顶尖的成绩从Turin医学院毕业,但他似乎有点迷失了方向,他发现自己并不喜欢当一名执业医师。在1936 - 1937年间作为低级军医为意大利军队要求的短暂服役时,Luria 发现虽然自己已经医学院毕业,但还没有准备好去独立地治病救人。

      完成必须的兵役义务后,Luria 于1937年在儿时的朋友Ugo Fano的敦促下,进入罗马大学 Enrico Fermi 所在的物理系学习放射学:以期把他对生物学和物理学方面的兴趣结合起来。然而,Luria 很快就意识到,由于"数学不是他的天然语言",他可以把物理学作为一种业余爱好,但自己将研究物理学作为职业发展的空间很有限。尽管如此,这一段医生 (physician) 和物理学家 (physicist) 相处的经历至少从三个方面影响了Luria的科学生涯,使他有机会成为现代分子生物学的奠基人之一。

      首先,在这里学习到了关于物理学中关于粒子的一些基本的观点后,一位"百科全书"式的好老师 Franco Rasetti 将 Max Delbruck 和另外两位合作者于1935年发表的题为《关于基因突变的属性和基因的结构》的学术论文介绍给Luria读。除非收到 Delbruck 赠送的单行本,全世界的科学家里几乎没有什么人读过这篇在德国 Gottingen的《Nachrichten der gelehrten Gesellschaften der Wissenschaften》杂志上用德语发表的、被Delbruck自嘲为"一流的葬礼"的学术论文"über die Natur der Genmutation und der Genstruktur"。Delbruck在这篇论文里提出:基因是一种分子,当生物如果蝇受到X光的照射后,基因作为一个分子获得X光的能量后从低能量状态跃升至高能量状态,进而导致性状表现的突变。就是这篇几乎没有遗传学家们阅读过的论文大大激发了门外汉Luria学习遗传学的兴趣,成为联接这两位科学巨人之间的精神桥梁。

      其次,火车事故奇遇。在1938年的冬天,由于突然停电,不得不滞流在火车站的Luria 在攀读中结识了和他一样正在等车的细菌学家Geo Rita。听到他的新朋友Rita介绍关于细菌和一种他第一次听说、被称为噬菌体的细菌病毒后,满脑子关于Delbruck、基因和辐射的Luria受Rita的邀请,去他的实验室学习怎样培养细菌和噬菌体。在那里,Luria将刚刚从物理学家们那里学到的数学知识对生长的菌落进行记数和统计分析,并对这些小生物产生了"一见钟情的"感觉。Luria认为这种小得象基因(现在我们知道细菌和噬菌体都比基因大得多)、很容易生长成庞大数目的小生物可以用来研究Delbruck在他的"葬礼"文章中提出的关于基因突变的"量子跳跃"假说。也就是在1938年,在加州理工学院游学同时逃避德国纳粹政治打压的Delbruck开始把目光聚焦到了这两种微小的生物身上。可以说没有这两个偶遇,受训为医生的Luria和一个学有小成的理论物理学家Delbruck可能永远也无法聚集在一起,更不可能携手共创分子生物学发展的新编章。

      另外,在同物理学家们的交流中学到了与其他生物学家的不同的思维方法。譬如,他根据细菌体积的大小来估算一个菌落里细菌的数目,而不是将菌落用培养基稀释后涂在平板上,等第二天细菌长出来后再记算。

      最后,在1943年的那个晚上,Luria参加了印地安那大学 (Indiana Universiy) 的一次教师聚会。聚会中,如果Luria的同事没有因玩老虎机游戏中奖并白了他一眼;在同事中奖后,如果Luria没有去思考老虎机游戏的中奖机率的数学原理和细菌变异机率的相似性;如果Luria在做完细菌变异实验后不是首先想到同理论物理学家出身的Delbruck交流和讨论,也许他的关于细菌基因突变的文章不会产生那么大的影响力,分子生物学的发展可能会往后推迟很多年。



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