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贺建奎的人胚胎基因编辑突破了什厶? 2018-11-29 19:48:04

海哲博发文声援贺建奎的健康人胚胎基因编辑,除了作者的唯物主义和爱国立场外,一个重要的原因是他认为这是科学的一个巨大突破。关于立场没有什厶好讨论的,而贺建奎的健康人胚胎基因编辑是否是科学的一个巨大突破则是值得商榷的。

分子生物学已有七十多岁的高龄了,而基因操作和基因编辑是其中的核心内容之一。至今已积累了四大类基因编辑方法和相应的工具。

限制性内切酶(restriction endonuclease)是最早被发现和应用的基因(DNA)裁剪工具,它原本是细菌为了破坏外来基因入侵而选择性地切断特定的DNA序列的水解酶。研究上应用最多的是其中第二类限制性内切酶,这类酶在剪切DNA的同时留下了粘性末端,而互补的粘性末端可以准确地配对而被联接起来,从而形成新的DNA序列。限制性内切酶剪裁DNA准确而高效,所以被广泛地应用在分子生物学研究中。 但这种方法在实际的基因剪裁编辑中应用有限, 因为限制性内切酶的识别位点和基因很少能契合。许多时候酶切位点位于基因的当中,它的剪切会破坏基因的功能。

第二类基因编辑的方法是同源重组(homologous recombination)。这是至今为止绝大多数转基因物种所用的基因编辑办法。同源重组利用相同DNA序列在细胞内可以重组的特性,用人为设计的一个基因片段来替换体内的一个天然片段。这种方法准确性很高,并且可以随心所欲地设计,但其缺点是效率很低。通常重组发生的概率是千丌分之一以下,从海量的正常的序列中挑选出想要的重组子很困难。早期的转基因方法是附带一个抗性基因,从而利用对药物的抗性来筛选重组子。这就是对早期转基因导致抗生素抗性担忧的原因。後来通过两步法可以除掉抗性基因,但工作量巨大。所以这种方法只适合于能够产生巨量细胞的系统,比如微生物和植物细胞。对于数量有限的细胞系统,比如人胚胎细胞,不适用。

那厶,能不能找到一种既高效准确,又可以随心所欲的基因编辑办法?在CRISPR系统被发现之前科学家尝试过人为制造这样的工具。 锌手指(Zinc Finger)和类转录活化因子核酸酶(TALEN)就是这样的两个例子。 它们是人为地将一个DNA识别蛋白和一个核酸酶链接起来,从而达到准确又高效的目的。但这样的工具制造起来太过麻烦和昂贵,因为每一个识别蛋白片段都要重新设计,而设计蛋白对于DNA的识别很不容易。

CRISPR系统也是细菌和古菌中用于对抗外来基因入侵的工具。但它和限制性内切酶不同的是其识别序列长且可变,这样它就克服了限制性内切酶的缺点, 具有了限制性内切酶和同源重组两方面的优点。它就像是人为设计的工具,但它的DNA识别区不再是蛋白质,而是一段核酸(RNA)序列,称作导引核酸(guide RNA)。这个导引核酸序列是可以人为设计和更换的,这样CRISPR系统就可以随心所欲地编辑基因。自2012年这个系统被开发用来做基因编辑以来,它迅速地得到广泛地应用。并且多种不同版本的CRISPR系统被开发出来,以克服CRISPR系统的不足。

CRISPR系统其中的一个不足是效率还做不到100%,现在最好的CRISPR/CAS9系统可以达到70%左右。比如贺建奎博士这次报道两个孩子的四条CCR5等位基因,他只成功改了其中的三条,还有一条基因没有改成功。另一个更为难以接受的不足就是媒体里说得很多的脱靶,也就是说改到其它的地方了,或者在正确的之外还有其它地方也做了改动。造成脱靶的原因有两个方面,一是CRISPR识别天然容忍一定的错误配对,二是对于像人这样大而复杂的基因组其中相似的基因序列实在太多了。为了降低脱靶和它可能造成的不良结果,科学家将两套CRISPR酶连用以降低出错率,另外对编辑过的基因组进行全序列测序,以便检出可能的脱靶事件。贺建奎博士正是对编辑过的胚胎细胞进行了全序列测序。实际上这也才是贺建奎博士的专业和主业。物理学出身的他在生物方面的主要培训在于基因测序。他的几个公司也都是从事大规模基因测序的。

那厶,以基因测序为主业的贺建奎博士为什厶跨行做了一次人胚胎CCR5基因编辑?答案其实很简单,因为这是一个容易够得到并且预计风险相对很低的果子。基因编辑的工具和技术已经比较成熟不说,CCR5基因本身在人群中就有天然的变异,缺失了其中32对碱基的CCR5(CCR5delta32)存在于某些个体中,并且赋予了这些个体不易感染HIV的特性。贺建奎博士在这两位小孩身上正是重复了大自然的神功,去除了CCR5中的32个碱基对。

那厶,这样一个微小并且已知的一个改动为什厶引起了这厶大的争议和反对?我想答案一方面在于对于生命和未知的敬畏。CCR5delta32变异尽管存在于天然人群,但是我们并不知道达到这个天然状态之前经历了怎样的过程。因为生物是一个复杂系统,有时候一个小的改动可能会带来大面积的不平衡。另一方面也在于这样的改动似乎并不是到了非做不可的时候。人类作为整体从这个胚胎基因编辑里得到的很少,而面对的不确定性却很大。更重要的是贺建奎博士从事这个操作的过程显得过于草率,他的那份临床实验登记竟然是2018年11月8日在网上补办的,这离他宣布婴儿已经健康诞生的11月26日只有18天,我猜想11月8日那两位被编辑的婴儿实际上已经出生了。贺建奎的整个操作过程根本就没有做临床试验登记。如果这个试验失败,也许我们永远也不会知道这件事发生过。

这次贺建奎的人胚胎基因编辑,科学和技术上的突破很小,而伦理和法规上的突破的确很大。

【後记】从网友的博客里看到说贺建奎并没有采用我这里以为的CCR5delta32变异,而是采用了三个不同的CCR5-15,+4,和-1变异体,如果这样的话贺的做法就太过分了。由于CCR5-32是天然存在的一个变异,它的风险可以说很低。而全新变异体,特别是CCR5-15这样的变异体直接做到人生殖细胞内,实在是太鲁莽了。 因为这样的变异体不仅如所愿的破坏了CCR5的功能,同时附带产生了一个新的蛋白质,而这样的新蛋白从来没有在人体里试验过。它会不会和其它的蛋白质反应,会不会产生自体免疫等等都不知道。如果贺用了这样的突变体,他不应该再被允许做相关的研究了。不管法规如何,做这样众生攸关事情的人要有较高的责任感。

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文章评论
作者:道还 回复 远方的孤独 留言时间:2018-12-06 21:03:24

呵呵,说的对。就是难,难,难。

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作者:远方的孤独 回复 道还 留言时间:2018-12-06 20:23:11

道还老兄不认为中国文化几千年因为缺乏这个主观思辨过程和人群,进而就没有了大众获得启蒙的可能性?这是我对我的民族感到最悲哀的地方。 理性工具主义在中国更甚啊。我从跟老兄的交流中学到,中国很早是有答案,甚至有路径的,就是现在也可能是停在十字路口,可以重上那个路径。而西方似乎是走进了死胡同,no return。老兄的努力艰难,意义还是非凡的。

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作者:道还 回复 远方的孤独 留言时间:2018-12-06 19:59:06

呵呵,我也只找到了鹤升先生一个,你到哪去找十个来?原来沈善曾先生,也与我讲的有些交集,但他今年三月过世了。

庄子说,辩也者,有不见也。理学诸子互相辩,朱熹和陆九渊辩,王阳明的弟子也辩。现代就没有了。这不是因为“见”了,而是因为哲学不再是主观追求,而是工具,中西莫不如此。鹤升先生将其归结为“理性工具主义”。刻薄点儿讲,哲学家工具,有御用的,有各种各样主义和巨头用的,有工农商学兵用的。工具卖给谁不一样?但工具哪还有主观?我该跟哪个传声筒辩?你猜传声筒们能不能听进去?呵呵。

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作者:远方的孤独 回复 道还 留言时间:2018-12-06 17:26:13

以前我跟道还老兄说过,这些国学书挺好,老庄孔孟这些智者跟古希腊苏格拉底一样也是深邃的。但是这对我来说是不够的,我要看到10个或者更多的道还互相之间主观思辨,吵的不可开交。中国文化,包括国学,对我来说缺乏的是这种主观思辨。以前你老兄对知识是什么也是很有见地,而我不看重知识的本身,I am just not so sure I know what I believe, 我看重的是知识的应用,也就是我的act,所以对我来说fullest就是我要是能不care我的act的effect就行了,所以也有可能是“evil”,但是我还是要act的。你说的人不能救人给我启发很大。

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作者:道还 回复 远方的孤独 留言时间:2018-12-06 10:10:34

profound indifference达到了极点,会生出profound interest,不是能轻易打发掉的certain interest。呵呵。

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作者:道还 回复 道还 留言时间:2018-12-06 10:02:53

安博和远方,我讲的这些大多是从老庄孔孟直接得来的,这几个人的著述,加起来也没一本西方哲学史厚。与其在庞杂的群书里寻找,不如从这些书入手。我讲的这些东西是我第一手得来的,不是从别处读到的,事实上,除了黄鹤升先生,我尚未看到有人讲了类似的内容。

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作者:远方的孤独 回复 道还 留言时间:2018-12-06 10:01:31

我们以前聊过,竞,我说的是profound indifference。

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作者:道还 回复 安博 留言时间:2018-12-06 08:59:45

【许多也是争的结果】,呵呵,说得好。人性如此,奈何。

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作者:道还 回复 安博 留言时间:2018-12-06 08:56:37

安博,语言问题与基因相通。只从相通处看,名实体用的模型适用。这个模型是体(包含名-我-实)和用。基因的DNA是实,将这个可以单独成立的实截取出来,得到名。我根据用截取,并由我截取。但我并没有得到全部,在不断认识的过程中,如下可能发生,体用有别,体用不离,体用一源,自有体用,体用无定,和同体异用。(陈荣捷《新儒学论集》)如果客观地看,可以将我剔除出去,但从实际来看,我在这个模型里的作用是核心的,错误和发明都从这里发生。悟只是个描述,但悟字是吾心,吾心之变是个好描述。

以上是单个范畴,从系统性,多个范畴耦合来看,需要另外的思维方法。【影响的不是一个句子,而是可能N多的】,也可能是一变皆变。

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作者:安博 回复 道还 留言时间:2018-12-06 08:47:16

道还兄关于“竟”和“争”的分野阐述得很精辟,大多数人“争”的成分会大一些,只有能看到“fullest”目标的人,“竟”才能成为有效的动力。 而达到这一步的人不多,许多也是争的结果。

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作者:远方的孤独 回复 道还 留言时间:2018-12-06 08:24:49

总是要感谢道还的启示。我的确不能看重我的feeling,理性,和will,但是没办法啊,老兄,所以我衡量自己还是会是自己的act,或者叫how I act out what I want to do。JP给了我这个启发,你看我的学习态度一直是保持着的,也算是开放性吧,哈哈!

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作者:道还 回复 远方的孤独 留言时间:2018-12-06 08:17:55

远方,这次讨论又到天人的分野纠缠。这个地方有些东西只能靠自己,不能外来。虽然如此,我还是讲几句。

【激起我的competitive nature】,这个不是nature的。竞与争不同,竞是自己的,如竞技运动,只看自己的完美程度;争如五十步与百步的攀比,如拳击。很多人因为老子不争,所以误以为消极。争是不可能得到fullest的,只有竞才能。中国人讲,退一步,海阔天空。从俗价值的争中退一步,却得到竞的广大自由,“天空”不是sky,是vast emptyness。这是达到fullest的起点,必要条件。

个人的fullest,不能从计划,榜样等得到,而只能从对自己的认识得到。【feeling, 理性,还是will】可能是外来的,这些是不是真的我,存疑。不论爱智还是格物,重心落在智上和落在物上没有不同,东西方在这里混同,这里的纠结实在没有必要,热衷于中西之争的人只是玩弄名词。爱智和格物的目的是“我”,智和物能完善我,使我能够真爱,不是will to 爱(这个will从哪里来的?攀比,羡慕,爱好,还是像空气样的需要?);能够正确地格,不是带着偏心或变色眼镜去看。重心落在了“爱”和“格”上,就能体察问题的核心在于我之病,并得到完善我的具体办法。庄子说,且有真人,然后有真知。知识能爆炸,教育能买来,便宜的很;得到真知却绝不容易。一个人可能不能达到fullest,但偶然一窥真知,是unparalelled satifying的。

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作者:远方的孤独 回复 安博 留言时间:2018-12-06 06:25:15

Jordan Peterson给了我非常深刻的启发,这也可以说明一下我对fullest的理解。JP指出:人的act并不取决于人相信什么,或者说人对自己相信的东西并不是清晰理解的,但是人每时每刻都要act。人的act是在一个hierarchy of values的domain里。有的人不信上帝,但是什么是对的,什么是错的,这个人的value还是在驱动这个人的行动,他说什么,他说他相信什么,悟出了什么,都不能取代他的act。更有甚者,这个人怎么对别人对待他的反应更能说明这个人的value。比如一个不信上帝的人,如果你用动物性对待他,他会接受吗?显然不会。那就说明,他相信什么不是最重要的,他的act才是。

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作者:远方的孤独 回复 安博 留言时间:2018-12-06 05:15:34

就拿这次老布什的去世。他几年前写过一首诗:他要去见他3岁过世的小女儿,他说他希望见到的还是三岁的小女儿,而不是一个中年妇女。这就是我认为的开放性和不知。理性是人对已知的东西的应用,对我只是工具,对未来,理性最多提供一个hypothesis,所以西方哲学,东方国学想让我停下来或者知道够了也不可能,因为我的feeling或者说我的feeling带来的intention会使我停不下来的。

另外我跟道还说过几次,我对国学不感兴趣源于中国文化缺乏主观思辨,你看我写的东西,大白话和生活案列,每一条你都可以驳斥,然后让我知道我的错误和误区在哪里,激起我的competitive nature,然后不管我是对的,还是错的,我都是学习了,你想要是所有的人,或者说很多人都这样,我认为中华文明不会是现在这个样子。但是什么这个经那个书的,包括道还说的悟,我都是不以为然的。就拿pia为例,他的悟一钱不值,一点都不能治疗他的neurosis,而且我认为还加重了。怎么会呢?不具备主管思辨的基本素养。我认为中国文化几千年这样的人并不少,根本就不符合开放性的必要条件。

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作者:远方的孤独 留言时间:2018-12-06 04:45:41

。。。

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作者:远方的孤独 回复 安博 留言时间:2018-12-06 04:45:18

人活着的动力nature是competition。food,sex,不是指大多数人,而是人在社会性出现前,所谓hunting time的nature,社会性群居后才有了道德和dignity。国学对我太玄乎,从我有限的西方启蒙的认知中,休谟强调人的feeling和康德强调的理性对搞明白人为啥活着和怎么活着一直是有争议,到了后来尼采的will to,兼顾两者,侧重非理性。feeling,理性,will都是由intention展开在人的行为中。competition是本质驱动,无论是feeling, 理性,还是will,没有competition人就会停下来的,停下来也就没什么开发性了。我认为你说的fullest是人的will能把人带到何处?我以前写过好多,will to live, will to pleasure, will to meaning, will to truth, will to death. 我一直从人要死的而这一点来理解人的intention,当中这些组成了你说的fullest。我想安博不会规定一个明确的定义fullest,见仁见智吧。我跟很多国内朋友聊,他们同意,但是会横向列出N个will to pleasure的组合,我不能说他们就不是fullest。我在印度待很久,经常去,跟印度人聊,他们有些人就会直接跳到will to truth这层,我想也是他们的fullest。我当然是认为mind加环境,基因是基础,我怕的人在基础做的过分,比如搞成活500年甚至不死,现在在死的条件下的mind加环境就都不成立了,我是非常具体的说到了为什么肯定是要开放和不知了的。

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作者:安博 回复 pia@ 留言时间:2018-12-06 03:02:29

谢谢Pia兄的佛法论,看来到这个层次上都通了。能到这儿是人生之喜呀。

很珍惜这里各位的讨论,很值得整理保存。

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作者:pia@ 留言时间:2018-12-06 03:00:56

非常道 非常名 妙在不可言…

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作者:pia@ 回复 安博 留言时间:2018-12-06 02:46:28

生新序也是表达”语法”,同意。

佛教的说法是,无一法方生万法。语法万变,新的“语法”生新序…不离其宗的“宗”是个大的未知…

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作者:安博 回复 道还 留言时间:2018-12-06 02:27:09

道还兄好,

是的,你说的“生“和我说的”新“是一回事,就是从无序中产生出的有序,这个新的序在产生之前是”不知“的,也不能从旧的有序中推论出来的。但你却知道它一定存在。

这个新的序怎样产生是个大问题,你的答案似乎是悟,也就是从整体中找”缺“。这里有一个系统是值得考察的,那就是人的语言系统,语言从言语发展而来,言语是对已知具体的描述,而语言包括了可以生成的未知,我觉得语言的全备性是悟的根源。实际上这是我在很早还没有生物信息学就对生物信息学感兴趣的原因,因为我相信基因组中有语法,并不是一个一个加上去的(你说的六指,七指)。这次贺建奎所用的KRISPR编辑系统就是一个例子,这也是它的风险,因为这个编辑”语法“影响的不是一个句子,而是可能N多的。

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作者:安博 回复 远方的孤独 留言时间:2018-12-06 01:44:41

远方好,先把话题限在本议题内。

你说的“人活的动力是competition。food,sex, dignity等”,大多数人应该是没错的,但还有一种就是通常说的live life to its fullest。问题是这个fullest有没有界限?是基因定义的fullest,还是大脑定义的fullest?两者之间的差别非常大。现在看来大脑定义的fullest实际上就是没有界限,这才是“开放”“不知”的真正领域。

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作者:远方的孤独 回复 道还 留言时间:2018-12-05 17:52:45

道还,安博好,

跟你俩聊是我在万维最大的快乐。不过到pia,我就倒胃口,他似乎是听你俩的,还望你俩劝劝他,不要做个troll还不自知,不过也真的验证的了我的观点。

我说的intention来自于我对human nature的认知。我认为人的真正活着的动力是competition。food, sex,dignity,等等。 competition的内容和时空选择,决定了道还说的开放性是肯定要发生的,因为总有一方是会靠求变才能赢。这也是我说的勇敢的来源。所以我反对一切闭环系统,尤其是文化,政治,包括哲学,科学 层面,等等。

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作者:道还 回复 pia@ 留言时间:2018-12-05 12:28:36

pia兄好。呵呵。

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作者:道还 回复 道还 留言时间:2018-12-05 12:27:07

庄子讲了六指的比喻,用6%的方法去开发其余94%,只能形成六指,七指,……,畸形而无用。注意到94%的微弱的作用,要弱化6%才能得;得到6+1%的作用,需要6%的整个新的连接方式。方向如此,具体不知道。

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作者:道还 回复 安博 留言时间:2018-12-05 12:17:52

具体的关于脑细胞的问题:6%压制了94%。越是强化思维能力,就越一根筋。呵呵。

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作者:道还 回复 道还 留言时间:2018-12-05 12:13:35

继续...

举例来说,静的更高级的对称,动的更小的friction,宏观更兼容的框架,微观更细致却更广泛的联系,等等, 总之总是脱离束缚的,脱离众人皆以为的,是生的方向性。但正如波兰尼所讲,能够得知确切生的结果的人,往往依赖的是个人知识,汤川秀树所讲的直觉,海森堡所讲的表象。这就是中国人所讲的慧和悟性。

从对“不知”的性质的研究,可以得到思考开放性问题的基本框架,思维方法,和思维工具。我的第一本书,是我注古人,下一本正在写的是古人注我,将会系统性地整理我对这一问题的理解和一些发现。悟性是个人的,这些内容不能使人有悟性,只是可以让人更明确知道此类问题的存在。

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作者:道还 回复 安博 留言时间:2018-12-05 11:54:56

安博,我现在很确定我们是在谈同一件事,呵呵。“新”是个最为关键的字眼。但中国古人讲“生”,不讲“新”。远方所讲的intention,是“新”的产生来说的,关于其必然性和生机来源。这里你讲“新秩序”是生的结果。物理边界封闭的系统,却有内化的新的产生,新的生。这就意味着内涵和外延的形式逻辑不再有效。这是我在书里批评冯友兰,并详细介绍名实体用模型的原因。

这种内化所生的结果,很遗憾,大体上是“不知”的。不是理论上可以预见,也未必靠穷举可以等到。“不知”的内容不可道,但“不知”作为一个对象的性质和特性却可以得到。老子说,“众人皆以为美,不美已”,又讲“反之动”。这个不是“喜欢大眼睛的布娃娃的人多了,小眼睛的布娃娃就开始美了”,而是有新的美产生,如更生动的适中的眼睛。新的美产生是确定的,更生动的眼睛是不确定的,但绝不是小眼睛是确定的。

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作者:pia@ 回复 安博 留言时间:2018-12-05 10:27:47

很久没见安兄了,遇故人欢喜心…

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作者:安博 回复 pia@ 留言时间:2018-12-05 09:45:51

Pia兄好,好久不见,问好!

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作者:安博 回复 道还 留言时间:2018-12-05 09:41:00

道还兄好,

是,这样渐入佳境的讨论很引人入胜。你说的“开放性”是个关键词,因为这关系到一个本质性的问题,那就是新的有序性是怎么来的?比如,一个人的基因组有3 billion碱基对,也就是说基因组的总信息量是4x4x4=2的6次方的billion次方; 而人的脑子有100 billion个神经细胞,它们所有可能的连接有2的100次方billion次方。也就是说人的基因组决定的信息总量只是脑子可能决定的信息总量的6%。 这样以来就有个问题,其余的94%的脑细胞是有效的吗?可以开发吗?如果可以开发,新的有序性(信息)从何而来?我的想法是人类积累的知识(能量输入产生的负墒)就是来源。这个过程就是我说的环境的内化,这显然需要你说的开放性。

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