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【科学新闻】专题报道:癌症细胞表面的糖将成为治疗的新目 2017-03-28 13:39:10

肿瘤细胞表面一些蛋白质和糖与免疫细胞结合,会使其对肿瘤失去杀伤作用。目前的免疫治疗阻止肿瘤细胞上的PD-L1蛋白和T细胞上的PD-1蛋白之间的相互作用,以唤醒免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。与此同时,新一轮的治疗方法通过阻断肿瘤上的唾液酸糖与天然杀伤细胞和其它先天免疫细胞上的糖结合蛋白Siglec之间的连接激活免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。 

打个比方,如果你能把自己收缩的足够小降落在细胞的表面上,你会看到细胞表面就像地球的的表面一样并不平滑。脂肪或脂质靠近细胞表面,就像草和灌木靠近地面一样;蛋白质就像高大的橡树或棕榈树一样高耸于灌木丛之中。但是,在区别低平的脂质与高耸的蛋白质之时,你会看到一种东西装饰这些分子,它就是糖。

如果蛋白质是树木,那么糖就是大树叉枝上的小分支,或者是棕榈树的大叶子。斯坦福大学化学家伯托齐说:“细胞表面被糖所包裹。 病毒,细菌和其它细胞到达靶向细胞时首先遇到的是糖。” 

附着于细胞表面蛋白质和脂质上的糖通常具有精细的结构。在这些结构中编码的信息有助于细胞识别彼此,并在绝大多数组织和器官系统中传递信息。然而,与生命的其它组成成分蛋白质,脂质和核酸相比,糖在研究中并没有受到足够的重视。 伯托齐说,大多数糖是非常复杂的,许多科学家不具有了解它们的基本生物学的能力。 “他们从而转向研究其它的目标。” 

然而,伯托齐是一小群科学家中的一员,他们的职业生涯沉浸在研究糖之中。他们的一些研究已经为治疗癌症提供了新的见解:针对肿瘤细胞表面的糖会大大提高新一类癌症药物的疗效。 

目前,最令人振奋的抗击癌症的措施是免疫治疗,这种方法是通过唤醒身体防御系统攻击肿瘤的药物,这些疗法着重于阻断那些抑制免疫系统的蛋白质之间的相互作用。免疫治疗已经帮助了数千名其它方法治疗无效的癌症患者,包括美国前总统吉米·卡特,他在2015年和2016年因为患晚期黑素瘤接受了免疫治疗。 

但是到目前为止,这些称为免疫检查点阻滞剂的药物只能治疗某些癌症中的部分患者,如黑素瘤,肾癌和非小细胞肺癌。估计10%至20%的接受这些药物治疗的癌症患者会从中受益。 

新一轮的免疫治疗旨在针对癌症细胞表面的糖而不是蛋白质。研究人员希望这些新方法能够使唤醒新的战士参与对抗癌症的战斗,这些新的战士是免疫系统的完全不同的一部分。

目前的蛋白质靶向免疫治疗的作用是激活杀伤性T细胞,这是身体适应性免疫系统的一部分,对入侵身体的外来者具有记忆功能,并具有应对特定威胁的能力(即特异性)。

针对糖的靶向药物会唤醒先天免疫系统的细胞,如天然杀伤细胞和巨噬细胞。先天免疫细胞保护身体免受坏分子的伤害,这类坏分子可能是流感病毒或癌症细胞。在保护身体不受伤害时,先天免疫细胞比T细胞更早更快地发挥作用,但并不像适应性免疫一样具有特异性(即非特异性)。在保护身体方面,先天免疫系统和适应性免疫系统可以起到互补的作用。 

聪明的伪装

在使免疫细胞区分自身与外来物质并知道攻击什么目标的过程中,糖起着关键的作用。 一类称为唾液酸的细胞表面糖,将身体的细胞标记为“自我”。唾液酸具有一系列生物功能,它们的作用非常重要,如果小鼠在胚胎发育中不能合成这些糖则会死在子宫内。

对我们身体的防御系统来说,细胞表面的糖是一种分子指纹,它会告诉来回巡逻的免疫细胞,“这是好的,到别处去看看“。 某些病原体,如导致淋病或链球菌感染的细菌,可以利用这一点,它们用唾液酸包裹自己以躲避免疫系统的攻击。 科学家几年前就想知道肿瘤是否可以使用类似的技巧。美国加州大学圣地亚哥分校的糖尿病学家瓦奇说:“我们认为,如果细菌能这样做,也许癌细胞也可以这样做。”

这种推测源于研究人员多年前广泛观察到的奇怪现象:唾液酸以不寻常的方式在肿瘤细胞表面聚集。观察到这样的现象引起了伯托齐的兴趣。在20世纪90年代末期,当她在加利福尼亚大学伯克利分校刚建立自己的实验室时,她就认为唾液酸是癌症的潜在标志物。作为在活体生物系统内设计化学反应标记分子的专家,伯托齐想过开发一种测量过量唾液酸的早期检测方法。

尽管很多研究将癌症与细胞表面糖过度增多联系起来。然而,没有一项研究解释什么原因使唾液酸升高或为什么它是重要的。 伯托齐说“它的生物学后果是什么?,我们并不知道,“。因此,她的检测癌症的想法并没有付诸于行动。

2010年,伯托齐在【免疫学杂志】上读到一篇文章。在这项研究中,研究人员将唾液酸从肿瘤细胞表面剥离,看到自然杀伤细胞被唤醒并攻击肿瘤细胞。对研究人员而言,这样的发现令人惊叹:唾液酸可以保护肿瘤细胞免受免疫系统的杀伤。 

聚点成线

在伯托齐对唾液酸感到困惑期间,有一些研究团队已经花了几十年时间研究免疫细胞识别和结合这些糖。

英国苏格兰邓迪大学的免疫学家克罗克一直研究巨噬细胞,这是参与早期应答的身体先天免疫系统的一部分。巨噬细胞用类似粘性手臂的方式发现并吞噬病原体和死亡细胞。1986年,克罗克在研究中发现了一种使巨噬细胞具有粘性的蛋白质。因为它与细胞表面的唾液酸结合,因此研究人员将其命名为唾液酸结合素。进一步的研究发现这种蛋白质并不是一个孤独的游侠,它是已知可以帮助免疫细胞相互之间传递信号的大家族蛋白质中的一员。克罗克说,“那是一个突破性的时刻”。 

1993年,瓦奇及其同事发现了适应性免疫系统中的B免疫细胞可以识别唾液酸。B细胞帮助T细胞发挥作用,B细胞表面一种称为CD22的蛋白质与细胞表面的唾液酸结合。

以后多个研究发现了更多的具有相似特征的免疫细胞表面的蛋白质。 共有14种蛋白质,称为“Siglecs”,这是一组与唾液酸糖结合的免疫细胞分子。最开始发现的sialoadhesin和CD22被称为Siglec-1和Siglec-2。 

当在自然杀伤(NK)细胞上发现Siglec-7时,克罗克的注意力放在癌症上面。 他说,“NK细胞以保护身体抵抗防治肿瘤而出名”。

到2014年,三篇文章证实,克罗克转向专注于癌症是有道理的。瓦奇的实验室和瑞士伯尔尼大学Stephan von Gunten领导的团队分析了来自各种癌症患者的活检标本。这些研究表明,肿瘤细胞表面的唾液酸的确可以与先天免疫细胞上的Siglecs结合。 

细胞表面的糖类似于斗篷。当唾液酸与NK细胞表面的Siglecs结合时,这些免疫细胞丧失了抗癌能力, 这在常规的细胞培养试验中混合免疫细胞与放射性标记肿瘤细胞的实验中得到证实。当NK细胞攻击肿瘤细胞时,肿瘤细胞会破裂并释放放射性物质到细胞培养液中。但当NK活性较弱时,释放到细胞培养液中的放射性物质较少。 

伯托齐及其同事通过调控细胞唾液酸水平的方法,进一步支持细胞斗篷的想法。该研究系统是一种人工系统,把合成的糖分子覆盖在人的癌细胞表面,这样可以清楚地发现原因和其导致的结果。通过增加细胞表面的唾液酸可以保护细胞免受NK杀伤。该研究发表在2014年的【自然化学生物学】杂志上。

另外,多个实验室的证据表明,肿瘤可以通过唾液酸覆盖自身而免受免疫系统的攻击,因此应该设计把免疫细胞从糖诱导的昏迷中唤醒的癌症治疗方法。 

难以预测的复杂性

瓦奇说,在区分肿瘤细胞与正常细胞的表面分子方面,糖的作用远远超过蛋白质。 因此人们会认为糖会更容易成为药物作用的目标。 但困难的是,糖比蛋白质更难研究。

蛋白质和糖均依靠三维结构的形式发挥作用。 一旦研究人员知道了蛋白质的序列就可以预测其结构。但对于糖来说,这是不可能的。 糖的形状和结构是由一系列难以预测的酶反应决定的。 不同的细胞启动不同的糖修饰酶,所以相同的糖可能会有不同的构象。 瓦奇说:“糖的复杂程度是蛋白质的成千上万倍(如果不是数百万倍的话)。 

这些结构差异影响糖与蛋白质和脂质结合的能力。 而这些相互作用可能会影响细胞的生死,例如保护癌细胞免受免疫细胞的攻击。 

糖是生物世界的“暗物质”,瓦奇说。 它们“影响一切,但很难研究它们”。 

另一个免疫检查点

使问题更为复杂的是,糖如唾液酸只是肿瘤细胞表面条形码的一部分。其它成分如蛋白质也会告诉免疫细胞是否进行攻击或走开。目前的免疫治疗通过影响某些蛋白质来唤醒免疫细胞以抵抗癌症。伯托齐和其他人认为他们可以应用类似的策略来针对癌症细胞表面的糖。 

基于蛋白质的免疫治疗通过使免疫细胞上的细胞“关闭”开关失效而起作用。其中一个开关涉及T细胞表面上称为PD-1的蛋白质。当PD-1与肿瘤细胞上的蛋白质PD-L1结合时,T细胞的功能被关闭,因此对癌症无能为力。 

Siglecs起着和PD-1相似的作用,但主要是在天然杀伤细胞和巨噬细胞上而不是在T细胞上。肿瘤细胞上的唾液酸就像PD-L1一样发挥作用。正如现有的免疫治疗药物阻断PD-1一样,可以设计新的治疗方法来阻止Siglecs,使先天免疫细胞的功能不会被关闭。事实上,生物技术公司正在探索这些和其他以糖为中心的治疗方法。 

但是阻断太多免疫系统的关闭开关可能是危险的。他们有一个重要的功能:防止由于T细胞过度激活而触发的自身免疫性疾病。 

伯托齐及其同事的关注点并不在免疫细胞上的Siglecs,而是关注肿瘤细胞上的唾液酸。只要肿瘤细胞表面覆盖着厚厚的唾液酸,免疫细胞就不会碰它了。 “如果你能脱掉癌症细胞表面的那些糖,免疫系统就可以识别癌细胞并杀死它们。” 

包括人类和一些微生物在内的许多生物都具有将唾液酸从较大的碳水化合物,蛋白质或脂质分子的末端剪切出来的酶。 其中一个称为唾液酸酶。

最为关键一点是找到一种将唾液酸酶特异性地引向肿瘤细胞的方法,而不会影响其它细胞。 

编辑癌细胞

为了能使唾液酸酶作用在肿瘤细胞上,伯托齐及其同事利用一种重要的癌症药物赫赛汀(Herceptin)。 赫赛汀是一种抗体,它可以识别许多乳腺癌细胞表面称为HER2的蛋白质。 当抗体与HER2结合时,可以把癌症细胞标识出来,这样就会被先天免疫细胞如天然杀伤细胞和巨噬细胞破坏。由于赫赛汀更多地和癌症细胞结合,而和正常细胞结合得很少,伯托齐认为它可以作为将唾液酸酶传递给肿瘤的装置。

伯托齐的研究小组使用她们实验室开发的在抗体上添加小分子的方法,将唾液酸酶与赫赛汀抗体结合在一起。伯托齐解释说,当药物结合在肿瘤细胞上的HER2蛋白上时,唾液酸酶修剪唾液酸就像化学割草机一样发挥作用。 

这项研究结果发表在【美国科学院院刊】上,这个策略在实验室中看起来很有前途,但在人身上测试之前,它还需要进一步地完善。其中一点涉及抗体的靶标HER2。尽管它在乳腺癌细胞中过多表达,但是在一些正常细胞中也会有低水平的蛋白质。因此,这个“割草机”可能会在正常细胞上去掉唾液酸,而唾液酸是这些细胞发挥正常功能所需要的,这样以来会出现副作用。 

另一个问题:这种基因工程分子含有细菌唾液酸酶,就像进入我们身体的其它外来蛋白一样,可能会引发剧烈的免疫反应。 瓦奇说,抗体 - 酶组合“在原理上是很好的”,可以编辑癌细胞上的分子。 “但是,我不认为多次注射是可行的。” 

伯托齐也考虑过同样的问题。自从发展了1.0版的化学割草机以来,她的实验室已经创建了2.0版,目前正在动物模型中进行测试。 伯托齐说,3.0版本会将抗体与人的唾液酸酶融合,这不太可能引发免疫反应。她的团队还致力于将唾液酸酶连接到结合其它抗体上,目的是将酶引导到不同种类的肿瘤细胞上。 

巨噬细胞的两面性

与此同时,还有其它潜伏在肿瘤细胞的糖衣中的秘密。其中一个出现在2016年11月发表的【自然免疫学】中的一项研究中。英国伦敦国王学院生物学家布尔切尔领导的小组正在研究一种称为MUC1蛋白质,有很多糖结合在它上面,包括唾液酸。这种蛋白质出现在肺,胃,肠,眼睛和其它器官中正常上皮细胞的表面。修饰形式的MUC1出现在各种癌细胞上。已知巨噬细胞表面的Siglec-9可以与肿瘤特异性版本的MUC1结合。 

研究人员发现,当这些不正常的MUC1与巨噬细胞上的Siglec-9结合时,巨噬细胞被引入发呆状态中。这样的结合会使巨噬细胞安静下来从而不能杀伤肿瘤细胞。以前研究人员已经知道,巨噬细胞在肿瘤周围处于这种奇怪的状态,但是这项研究表明,MUC1推动了它的功能转化。 

MUC1-Siglec-9相互作用不仅关闭了巨噬细胞的活动,而且使本来就表达一些PD-L1的巨噬细胞表达更多的PD-L1。这个发现提出了一个新问题,因为PD-L1是一些免疫治疗的目标。 

目前的免疫治疗通过阻断PD-1和PD-L1之间的结合而激活T细胞来攻击肿瘤细胞。布尔切尔计划与一家公司合作测试如果阻断Siglec-9是否可以减缓小鼠

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【柳叶刀】杂志最新报道:检查一次肠道可以至少在17年里降 2017-03-06 06:43:04

【柳叶刀】杂志最新报道:检查一次肠道可以至少在17年里降低发生肠癌的风险

 

著名临床医学杂志【柳叶刀】发表最新研究,一次肠癌筛选检查可以使发生肠癌的风险降低超过三分之一,并且可以挽救无数的生命。

这项研究历时近20年,是由英国的多家研究机构资助的。研究发现,检查大肠的下半部分可以预防35%的发生在这个部位的肠癌,挽救约41%的患者的生命。

该研究跟踪随访了17万多人,平均随访时间超过17年,其中4万多人接受了肠镜检查。这是历时最长的跟踪肠镜检查预防肠癌的研究。

使用肠镜筛查可以发现肠壁上的小息肉,如果不进行治疗,息肉可能变为癌变,而在肠镜检查期间发现并切除息肉可以避免它发展为癌症。

英国癌症研究所的肠道筛查专家,文章的第一作者伦敦帝国理工大学的Wendy Atkin教授说:“我们知道肠道检查对老年人有非常大的好处。虽然没有任何筛查是完美的,这项研究表明肠镜检查可以至少在17年里有效地减少癌症死亡。肠癌是可以预防的,而用肠镜筛查肠癌是减少肠癌的一个很好的方法,因此在有条件的情况下,不应该错过这么好的机会检查一下自己的肠道。”

肠癌是我国第三大常见的癌症,位于癌症死亡的第五位。超过85%的肠癌患者的年龄在60岁以上,患肠癌的风险随着年龄的增长而增大。许多肠道癌症可以通过调整饮食习惯和生活方式来预防。

由于肠癌的发生需要很多年,因此用肠镜筛查是一个有效地预防肠癌的方法。目前推荐的肠镜筛查年龄为50-55岁。



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癌症治疗的前沿报告:饿死癌症的方法不能治疗癌症,反而使 2017-03-01 07:36:44

言:

在民间流行一种说法,少吃饭或者不吃某种食物会饿死癌症细胞,从而可以控制癌症的生长或者治愈癌症。饿死癌症的想法不但在民间流行,在治疗癌症的主流学界也倍受推崇了几十年。科学家并且为此开发出了一些旨在饿死癌症的治疗措施,然而实践证明癌症的治疗要远比想象的复杂,这种治疗措施不但不能治好癌症反而会使癌症变得更凶险。随着对癌症的更深入的认识,科学家们意识到饿死癌症的治疗措施是不可行的,并放弃了这一治疗策略,转而从癌症细胞本身的特性出发攻破它的防御系统,在此基础上开发新的治疗方法。

放弃饿死癌症的策略,科学家试图攻破它的防御系统,针对低氧的新治疗措施可能会治愈癌症

作者:LAURA BEIL 

像许多生物一样,没有氧气肿瘤细胞就不能存活。肿瘤发生的早期阶段,在肿瘤体积很小时它生长在血管床内,这些血管为肿瘤细胞提供氧气和营养物质。然而,随着肿瘤的不断增长,其对氧气的需求超过了供应。当肿瘤的部分区域的氧气供应被剥夺时,这些区域的肿瘤细胞会发送需要生长新血管的紧急信号从而在这些区域长出新的血管,这一过程称为血管生成。在20世纪90年代,一种很受欢迎的治疗肿瘤的理论就是通过干扰肿瘤内的血管生成来饿死肿瘤细胞,这个策略听上去很有吸引力。一个杂志作家在2000年称这个策略为“过去50年中在肿瘤研究方面取得的一个最重要的突破”。 

美国哈佛大学医学院肿瘤生物学Edwin L. Steele实验室主任Rakesh Jain是一位工程师而不是生物学家,这使他从不同的角度来看待血管生成。在开发阻止肿瘤内血管生成药物的高峰时期,Jain正在研究肿瘤内的血管系统。让他一直感到困扰是,肿瘤中出现的毛细血管并不正常,它们看起来粗糙并且多孔,因此不能有效的让血液流动,就像泄漏的输水管道一样不能有效地为用户输送水。而且,正在生长的肿瘤会挤压较小的血管,使它们运输血液的能力更差。


 

Jain回忆说:“那个年代大家反复念叨的是,让我们把肿瘤饿死”。“我说,‘不要这样做,我们需要做相反的事情’”。2001年,他在【自然医学】杂志上发表了一篇评论文章,预测血管生成抑制剂不会完全破坏肿瘤。他提出相反的见解认为,饥饿肿瘤的做法可能会使肿瘤更难治疗。他说,“我伸出脖子说饥饿肿瘤的做法不是一件好事,”,这个观点与当时的主流看法唱反调,为此,他受到来自同行的巨大压力。 

然而,时间证明他是对的。在抗血管生成药物上市以后,它并为患者带来医生所期望的效果。并且,最令人不安的是,这种治疗使一些病人的肿瘤缩小了,但是这些肿瘤复发后会更加凶险。 

目前,在引入第一种肿瘤饥饿药物十多年以后,研究人员对通过剥夺氧来治疗肿瘤有了更深入的理解。低氧不但不会减缓肿瘤生长,似乎会引发代谢恐慌,这会促进肿瘤生长,肿瘤发生耐药和转移。一种在低氧时发挥作用的救援蛋白称为低氧诱导因子(或称HIFs),它们使肿瘤适应生存的环境并能突破身体的防御肿瘤的系统。 

目前在癌症治疗方面出现了新的希望:近年来随着对剥夺氧治疗癌症的更深入认识激发出了新的思路,为治疗癌症提供了广阔的前景,新的治疗策略基于切断癌症生存和传播的能力,以使现有的药物治疗更有效。 

缺氧性疯狂反击

虽然饿死肿瘤细胞的想法听起来很有吸引力,但这种做法低估了肿瘤的韧性和复杂性。由于氧气对于很多生命是至关重要的,当氧供应减少时,无论细胞是肿瘤的一部分还是肌肉的一部分,自然进化使细胞具有非常精细的自我保护措施。当氧气水平下降时,整个细胞中出现大量的新生应激蛋白,它们会启动保护细胞应对危机的一系列化学反应。

癌症细胞能很好地利用这种自然的应对机制为自身服务。生长新的血管只是其精密的生存策略中的一个部分。伴随着低氧会发生很多变化,包括:癌症细胞彼此松开使细胞的粘附性减小,这样癌症细胞具备了离开原发肿瘤部位的条件;胶原形成卷曲(胶原是一种天然结合性物质)并附着在临近的血管上;细胞表面上出现泵出乳酸的蛋白质,乳酸是肿瘤细胞从有氧呼吸转到无氧呼吸后的产物。研究人员现在认为有效地阻止这些环节和其它变化可能会削弱癌症。目前的许多研究集中于细胞感知窒息危险时首先部署的蛋白质上。 

美国约翰·霍普金斯大学医学院的Daniele Gilkes说:“在完全没有氧时,细胞不能存活。在肿瘤内,你会看到这样的坏死区域或死细胞”。但是那些在低氧状态中仍活着的细胞将产生多种新的蛋白质:HIF-1HIF-2是其中关键的蛋白质。HIF-1HIF-2都是细胞内的转录因子,它们有助于将遗传物质DNA上的指令转录成RNA,然后RNA翻译成相应的蛋白质,然后这些蛋白质发挥作用。在正常条件下,制造HIF蛋白的基因大多数处于沉默状态。一旦产生HIF蛋白,它们将启动其它基因转录产生蛋白质,据估计这样的蛋白质有数百种,它们使细胞在氧浓度低时可以生存。 

胶原高速公路

Gilkes选择的研究目标是HIF-1。它不但是细胞在低氧时做出反应的第一个蛋白,而且在癌症发生转移时起很关键的作用。表达高水平HIF-1的肿瘤,特别是当HIF-1集中在肿瘤的侵入性外侧边缘时,更可能发生转移并侵入到身体的其它部分。并且反向实验也确认了这一点:人的肿瘤种植到遗传上不能产生HIF-1的小鼠上不太可能发生转移。这其中的原因很复杂,Gilkes认为有一个很有趣的现象:HIF-1涉及胶原形成中的许多酶。



胶原可能为肿瘤细胞逃离原发肿瘤部位提供了帮助。2016年,在【国际分子科学杂志】发表的一篇综述文章中,Gilkes讲述了她的实验室和其他人发现的一些基因,乳腺癌细胞激活这些基因以降解周围的组织。因此,肿瘤包裹在胶原蛋白形成的网状结构中。随着胶原形成,胶原分子从肿瘤细胞向外伸展并锁定在附近的血管上。“我们认为癌症细胞能找到这种胶原并使用它们来迁移和滑动。”她称之为“胶原高速公路”。她的实验室捕获了沿着胶原纤维迁移的肿瘤细胞的视频。“看到它们的移动是很可怕的”。

一旦肿瘤细胞从原发肿瘤部位脱离(许多类型的癌症,包括前列腺癌和乳腺癌),它们通常转移到骨骼。Gilkes认为,发生这样的事情并不是一个巧合现象。骨骼缺乏像软组织中一样存在的密集血管丛。从缺氧环境迁移出的肿瘤细胞已经适应了低氧环境,因此会在骨骼中找到适宜的环境定居下来。目前,她的研究小组正在寻找可以阻止胶原形成的方法,以期望关闭肿瘤细胞移动的通路,也许这样可以防止癌症扩散。她和其他人也在努力寻找一种直接抑制HIF-1的方法,但到目前为止的努力表明这是一个非常具有挑战性的工作。


 

HIF-1的同伴,HIF-2,可能是一个更好的治疗靶向目标。 HIF-2是一个由两部分组成的分子,它结合在DNA上促进产生使肿瘤更难以杀死的其它蛋白质。 2009年,美国德克萨斯大学西南医学中心的结构生物学家发现HIF-2蛋白内部具有一个大的空腔。领导德克萨斯大学西南肾癌计划的James Brugarolas说,“蛋白质内部通常没有空腔”。自从这一现象被揭示以后,研究人员着手利用这个空腔作为药物的作用点。 

目前,正处于开发中的实验药物PT2399可以进入HIF-2内部并有效地将HIF-2分子分裂成两个部分。201611份,Brugarolas和来自六个其它研究机构的合作伙伴以及达拉斯的PelotonTherapeutics生物技术公司,在【自然】杂志上发表了在先期动物试验中测试该化合物的结果。把人的肾肿瘤种植在小鼠身上,PT2399分裂开HIF-2分子并使56%的肿瘤生长减慢,这一结果明显优于标准的治疗方法。 Brugarola提出假设认为,该药物只在一半左右的肿瘤中发挥作用的原因是另一半肿瘤可能依赖于HIF-1生长而不是HIF-2 

20166份,在美国芝加哥举行的美国临床肿瘤学会年会上,研究人员报告了类似的HIF-2阻断药物正在I期临床安全测试中,在逐渐增加药物剂量时,服用该药物的51名晚期肾癌患者出现很少的副作用。在接受这个试验之前,患者们已经接受过多种其它类型的治疗,虽然I期临床试验研究的目的不是测试药物是否有效。在这个临床试验中,服用该药后,其中的16名患者的疾病进展缓慢,3名患者有部分效果,1名患者的病情完全逆转。鉴于目前缺乏治疗晚期肾癌的有效措施,Brugarolas说,“这是一个很了不起的成就”。

 

治疗遇到的困难

目前,科学家们仍然需要弄清楚很多与低氧性肿瘤相关的分子的功能。2008年,加利福尼亚大学圣地亚哥分校的病理学家David Cheresh和同事在【自然】杂志上发表了一个惊奇的发现:剥夺肿瘤细胞的血管内皮生长因子VEGF会使肿瘤更凶险,这个因子是负责肿瘤新血管生长的主要蛋白质,也是主要的阻断血管生成的药物靶点。

他的团队在后来的研究中发现这样的现象也发生在另一类受欢迎的药物,它们的工作原理是剥夺肿瘤细胞获得营养物质,就像血管生成药物限制氧达到的效果一样。这些药物,称为EGFR抑制剂,与预期的结果相反,用这类药物治疗肿瘤也会使肿瘤发生恶化。

Cheresh认为,低氧和其它低血流供应带来的压力,如营养剥夺,使肿瘤受到损伤。在正常组织受到损伤时(如皮肤切口),它们立即进入愈合和再生时期,表现在出血停止和皮肤重新生长回来。低氧会对肿瘤细胞产生冲击,使肿瘤细胞进入类似正常组织受到损伤时的再生状态,他说。“肿瘤细胞不仅做好准备在低氧中生存,而且试图从经受任何打击中生存下去”。



2014年,Cheresh在【自然细胞生物学】上发表文章阐述为什么会发生这种情况,至少在某些情况下是这样的。他的研究讲述了一个称为avb3的分子,这个分子出现在耐药肿瘤细胞的表面,该分子似乎使肿瘤细胞重编程并进入干细胞样状态。它们作为原始肿瘤的一部分残余,是很难治疗的,这些干细胞样细胞可以静置一段时间,然后重新复燃。avb3的发现让Cheresh重新理解肿瘤是如何抵抗治疗的。他不再认为肿瘤抵抗化疗和细菌克服抗生素的方式是一样的(只有最强的能存活,然后占据主导地位),肿瘤中存在不同遗传特性的肿瘤细胞,例如其中一些肿瘤细胞表达avb3分子(这称为肿瘤的异质性)。

Cheresh说,“肿瘤细胞一直处于变化和适应环境中”。简而言之,他的研究表明,当EGFR抑制剂剥夺细胞获得营养物质时,一些细胞存活不是因为它们本来难以对付,而是因为avb3的出现将它们转化为耐药性干细胞。令人高兴的是,研究表明实验性药物可能阻止这种细胞的重新编程,甚至可以防止产生化疗耐药。这样的临床试验将会很快开始,将常规的癌症治疗与avb3抑制药物结合应用,在一个紧接着另一个的双重打击下,旨在逆转或延迟肿瘤细胞对药物的抵抗,因此可以使治疗发挥更好的作用。 

肿瘤还可以通过更多的机制耐受低氧。例如,它们可以利用代谢产物作为营养物质。丙酮酸是葡萄糖分解的产物,HIF-1会促使细胞从利用氧的有氧呼吸切换到利用丙酮酸的无氧呼吸。这种策略在短期内可以发挥作用,例如,即使你在跑步时冲刺到最后几米喘不过气来,你的肌肉仍然可以持续收缩一段时间。这里存在的一个问题是,无氧呼吸会产生很多的乳酸。 

加拿大温哥华BC癌症研究中心的Shoukat Dedhar说。“乳酸积聚会导致肿瘤内部pH急剧下降,”为了应对这种变化,HIF-1部署一组蛋白质去除乳酸,以阻止它在细胞内积聚导致的细胞损伤。 

最初,Dedhar的实验室没有研究缺氧。他说,“我们有一个很容易发生转移的肿瘤模型,但和它遗传上相关的肿瘤并不能转移”。他们的研究发现,那些容易转移的肿瘤产生HIF-1,以及来自其它基因的产物。在寻找这些相关基因产物的功能中,他的研究组和其他研究组发现其中有两种蛋白质在pH平衡中是很重要的。第一个蛋白质是MCT-4,它的功能像一个分子泵使细胞排出乳酸,但这并不足以使细胞内的pH正常化。第二个蛋白质是碳酸酐酶9CAIX),它的功能就是将二氧化碳转化为碳酸氢盐,然后中和乳酸。 20163月,在【细胞和发育生物学前沿】杂志发表的综述文章中,Dedhar和他的同事讲述了如何通过去除保护癌症细胞在低缺氧中生存的一些环节来提高癌症治疗的效果,即保持细胞中的乳酸不被中和,同时给予增强免疫系统的药物。他的团队已经开发出了特异性阻断CAIX的新化合物。由于CAIX几乎只是在肿瘤细胞中产生,所以从理论上说CAIX抑制剂的副作用很少。目前,进行 I期临床试验正在测试这方面药物的安全性。 

打开摧毁肿瘤的通道

目前,哈佛大学的Jain仍然致力于为肿瘤提供氧的研究,采取的措施是为肿瘤提供更多的血液供应。这样的策略可以阻止肿瘤变得低氧以及产生一系列新的防御机制,包括大量的血管生成促进蛋白,其结果是产生不完全的血液循环。

他的思路是使肿瘤内的血管变得更正常,然而使用的是二十年前他所担忧的药物,只是用的剂量比较小。他的研究表明,适度的剂量给予抗血管生成药物可以减少肿瘤内的血管的异常








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最新报道:运动可以减少死于乳腺癌的危险高达40% 2017-02-23 03:34:19

癌症患者经常会问的一个问题是,应该调整哪些生活方式使自己的预后更好。一个共识是患癌症以后积极的生活方式可以使患者获得可以掌握自己命运的信心,而感觉对命运失去了控制是癌症患者面临的最大挑战之一。

虽然90%以上的乳腺癌患者在早期阶段得到诊断,但仍有约25%的患者最终死于癌症的远处转移。在接受治疗以后,许多乳腺癌患者会从多种渠道获取信息,期望这些信息能帮助降低癌症复发的危险。

最新的研究认为健康的生活方式可以减少乳腺癌患者死亡的风险。患乳腺癌的女性在接受治疗以后的恢复过程中,经常运动是降低死于癌症复发风险的最重要的生活方式。

为了确定哪种生活方式可能最大限度地降低乳腺癌复发的危害,加拿大多伦多的Sunnybrook健康科学中心的华纳和海墨分析了67项研究,这些研究涉及饮食,运动和体重等因素对已成功接受治疗的乳腺癌患者健康的影响。

他们分析这些研究后得出的结论是,运动可以减少高达40%的死于乳腺癌复发的危险。华纳说,“运动是最可靠的效果最明显的减少乳腺癌死亡危险的一种生活方式”。最理想的运动量是每周进行150分钟的中等强度的运动,并且在一周内分散开进行。

华纳说,“很难确定为什么运动会有这么大的好处,一个可能的解释是它可以抑制炎症,因为炎症会损伤细胞,增加癌症扩散的风险”。

另外,对乳腺癌患者来说,第二个最重要的生活方式是在癌症治疗后控制体重增加。而不同类型的饮食似乎对乳腺癌的复发危险并没有重要的影响。 

什么是中等强度的运动?

中等强度的运动是指加快心率并会出汗的任何运动,中等强度的运动每分钟消耗3.57卡的热量。在进行这类运动时,能够说话但不能唱歌。它的典型例子是以每公里10-12.5分钟的速度行走。

 

参考文献链接:

http://www.cmaj.ca/content/189/7/E268



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BBC报道最新饮食建议:每天吃10份水果和蔬菜可以延年益寿 2017-02-23 03:32:53

英国伦敦帝国大学的最新研究指出,每天吃10份水果和蔬菜可以使我们活得更长。一份水果或蔬菜为80克,相当于一只小香蕉,梨。即使吃少量的蔬菜水果对健康也有好处,但吃得越多越好。研究还报道了可以降低癌症和心脏病风险的水果和蔬菜。

这项研究分析了95个独立研究的数据,涉及200万人的饮食习惯,并且推算出采取这样的饮食习惯全世界每年可以减少过早死亡780万。

英国伦敦帝国大学的研究结果发表在【国际流行病学杂志】上。

可以降低患癌症风险的食物:

绿色蔬菜(如菠菜)

黄色蔬菜(如辣椒)

十字花科蔬菜(如菜花)。 

可以降低患心脏病和中风风险的食物:

苹果

柑橘类水果

沙拉

绿叶蔬菜(例如莴苣)

十字花科蔬菜 

具体的好处表现在,与不吃水果或蔬菜的人相比:

每天吃200克水果或蔬菜降低发生心血管疾病的风险13%,而吃800克降低风险28%

每天吃200克水果或蔬菜降低发生癌症的风险4%,而吃800克降低风险13%

每天吃200克水果或蔬菜降低发生过早死亡的风险15%,而吃800克降低风险31% 

Dagfinn Aune博士是其中的研究者之一,他说:“以前的研究已经证实水果和蔬菜可以降低胆固醇水平,降低血压,并促进我们的血管和免疫系统的健康。其中的原因可能是因为它们含有丰富的营养成分。例如,它们含有许多抗氧化剂,抗氧化剂可以减少细胞内的遗传物质DNA损伤,因而降低发生癌症的风险。”

目前,世界卫生组织推荐每天吃5份水果和蔬菜(400克)。在英国,只有三分之一吃足这一推荐量。

Aune博士说,“我们的发现并不意味着需要改变每天吃5份水果和蔬菜的建议。我们的研究结果非常清楚,它支持每天吃5份水果和蔬菜的建议,如果吃的更多会有更大的好处。” Aune博士补充说,“我们的结论相当强大。”

英格兰公共卫生局首席营养师Alison Tedstone博士说:“每天吃5份水果和蔬菜的目标是健康均衡饮食的基础,是一种可以帮助预防许多疾病的可行方法。”,“虽然每天吃超过五份的水果和蔬菜是可取的,但实际做起来并不容易。” 

应该吃哪些水果和蔬菜

每种水果和蔬菜在营养成分方面都有自己的优势,因此吃水果和蔬菜应该尽量做到多样化,吃的品种越多好处越多。



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