肿瘤的免疫疗法 菠萝 2018诺贝尔奖奖的医学和生理学奖授给了美国科学家James P. Allison（詹姆斯·艾利森）和日本科学家Tasuku Honjo（本庶佑）。他俩的研究工作，极大推动了肿瘤免疫研究领域，最终引出了PD-1/CTLA-4抑制剂等免疫药物的产生。 艾利森的主要贡献是首次在动物模型上证明了抑制CTLA-4能控制肿瘤生长，推动了CTLA-4抗体的转化医学、并最终促成了CTLA-4抑制剂Yervoy成为第一个上市的新型免疫药物。 本庶佑的贡献是发现了免疫系统的PD-1信号通路，开启了一个全新的研究领域。值得一提的是，他本身是杰出的免疫学家，但并没有在肿瘤免疫领域有太多贡献。但由于诺奖给的是开创性工作，而这个信号通路后来被证明对肿瘤免疫极其重要，因此他得奖应该是可以预见的。 其实对肿瘤免疫研究很大贡献的还有中国的陈列平先生。陈列平长年从事免疫学机理及肿瘤免疫治疗和免疫疾病治疗的相关研究。因于全球首次揭示PD-L1/PD-1通路在肿瘤微环境免疫逃逸中的作用并首创以抗体阻断PD-1/PD-L1通路治疗癌症的方法。 肿瘤免疫疗法之所以是革命性的，有以下三点： 一，免疫疗法能治疗已经广泛转移的晚期癌症。部分标准疗法全部失败的晚期癌症患者，使用免疫治疗后，依然取得了很好的效果。 二，免疫疗法有“生存拖尾效应”。接受免疫疗法的患者，有很大机会高质量长期存活，这批曾经被判死刑的晚期癌症患者通常被称为“超级幸存者”。在黑色素瘤、肺癌、肾癌等患者中，免疫疗法都有效果。最初接受治疗的一批患者，很多已经存活了10年以上。这种“拖尾效应”是免疫药物和化疗或靶向药物最大的区别。 三，免疫疗法是广谱型的，可以治疗很多种不同的癌症。异病同治成为了现实。 免疫疗法的药物，如PD-1/PD-L1抑制剂，CTLA-4抑制剂等。这类药物对部分实体瘤，比如肺癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌等效果不错。 血液癌症患者免疫疗法是CAR-T细胞疗法，它对B系急淋白血病，多发性骨髓瘤等患者有效。淋巴瘤比较特别，它兼有血液癌和实体瘤的一些特点，根据不同淋巴瘤亚型，免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法都可能有效。 其它很多疗法，包括溶瘤病毒、TIL、TCR-T、BiTE双抗等，都在某些患者身上起效，但目前在中国还没有上市。 下面简单介绍免疫疗法到底怎么工作的。免疫细胞是我们身体的保护神，正常情况下，能清除掉一看就不是好人的“癌细胞”。免疫细胞清除癌细胞需要两个重要步骤，识别和消灭。 癌症的发生，说明免疫细胞的监管作用失灵了，这叫做“免疫逃逸”。识别和消灭这两步之中，至少其中一个出了问题。 有些时候，“识别”会出问题，因为癌细胞通过伪装，外表怎么看怎么像好人，免疫细胞无法识别。还有些时候，“消灭”这一步出了问题。免疫细胞明明识别了癌细胞，但却没啥反应，变成“围观吃瓜警察”。通常，这是因为癌细胞很聪明，它们能给免疫细胞发送各种信号，来抑制免疫细胞的活性。就像坏蛋给警察送礼一样，让它们“高抬贵手”。免疫疗法，就是要修复这些缺陷，帮助免疫细胞识别癌细胞，或者帮助免疫细胞消灭癌细胞。上面提到的CAR-T免疫细胞疗法，主要是帮助识别癌细胞，而免疫检查点抑制剂，则主要是帮助消灭癌细胞。 免疫检查点抑制剂是目前最受关注的免疫疗法，因为它适应症很广，在很多实体瘤里，都有不同程度的效果。 目前免疫检查点抑制剂有三种，按照上市时间，分别是CTLA-4抑制剂，PD-1抑制剂，和PD-L1抑制剂。相对于CTLA-4药物，PD-1/PD-L1抑制剂副作用更小，而且整体疗效更好。它们会成为未来癌症治疗的中坚力量。 PD-1/PD-L1这样的免疫检查点抑制剂到底是怎么起效的呢？简单而言，是帮助已经识别癌细胞，但处在“吃瓜群众”状态的免疫细胞重获杀灭癌细胞的能力。 PD-1/PD-L1这俩蛋白，平时的功能是为了防止免疫细胞误伤正常细胞。正常细胞表面表达PD-L1，免疫细胞表面表达PD-1，它俩是一对鸳鸯，一旦结合，免疫细胞就知道，对方是好细胞。但这个机制被一些聪明的癌细胞学会了，成为癌细胞抑制免疫细胞的一个关键套路。癌细胞通过表达大量PD-L1蛋白来结合免疫细胞表面的PD-1。从而欺骗免疫细胞，传递一个错误信号：对方是好细胞，别杀死它。 PD-1抑制剂也好，PD-L1抑制剂也好，作用原理很类似，就是棒打鸳鸯，把它俩强行拆开，从而打破这种抑制。消除了抑制以后，免疫细胞就像打了鸡血一样，对癌细胞开展攻击。 截止目前，已有5种PD-1抑制剂在欧美几十个国家上市，包括2种PD-1抗体和3种PD-L1抗体。分别是： Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）； Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称K药）； Atezolizumab（商品名Tecentriq，简称T药）； Avelumab（商品名Bavencio，简称B药）； Durvalumab（商品名Imfinzi，简称I药）。 国产的类似药物有很多，但都还没上市，有几家比较领先，包括信达、恒瑞、君实和百济，不出意外的话，应该都会尽快上市。 那使用免疫疗法，比如PD-1抑制剂之前，也必须做基因测序么？ 不必须，但可以考虑。 为什么不必须呢？因为免疫系统和基因突变关系很复杂，目前无法用简单基因检测来准确预测免疫疗法效果。 但为什么可以考虑呢？因为还是能有一些帮助和提示。一方面，我们可以通过基因测序获取“肿瘤突变负荷（TMB）”的信息。TMB高的患者，响应PD1类疗法的概率会提高。另一方面，具有某些突变的肿瘤，几乎可以确定不响应肿瘤疗法，比如KRAS和STK11双突变的肺腺癌。这些患者进行测序确认后，应该优先考虑其它疗法。 如何找到更好的“疗效预测标记物”（生物标记物），筛选合适的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂是目前整个肿瘤免疫治疗领域最火的研究课题。基因检测是否有必要，很大程度上，将取决于未来找到什么样的生物标记物。 PD-1/PD-L1类免疫药物到底在什么肿瘤类型中有效？ 这类免疫药属于广谱抗癌药，对多种癌症都能起效。O药（Opdivo）和K药（Keytruda）的OK组合是临床数据最多的，他们各自都因为数据良好，在很多个适应症中被批准了。 比如O药，已获批15个适应症，用于治疗8种不同的肿瘤，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、MSI-H型结直肠癌和肝癌。而K药也不少。 PD-1类免疫疗法效果如何？ 在某些患者中，免疫疗法效果不错，比如经典型霍奇金淋巴瘤，或是MSI-H/dMMR亚型的患者。但如果完全不加检测和挑选（比如PD-L1蛋白检测和TMB检测），在绝大多数实体瘤患者中，单独使用PD-1抑制剂的有效率其实并不高：通常在10%-25%左右。如何提高免疫疗法有效率，是下一步研究的重中之中。 PD-1抑制剂的副作用如何？如何处理？ 免疫疗法的副作用整体而言显著小于传统的化疗，也小于多靶点的靶向药物。由于它作用机制是激活免疫系统，因此最常见的副作用就是过度激活导致的发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，通常都不严重，对症处理即可，比如用退烧药、止痛、多休息等。 5%-10%的患者，会出现比较严重的免疫相关反应：比如甲状腺炎症、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。这些问题需要及时处理，如果发现不及时，甚至可能发生致命的事故。随着免疫疗法的流行，基层医生尽快熟悉和掌握免疫疗法副作用的处理，至关重要。
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