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北海之風 |
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我最愛的卻是海， 唯有海能以博大的胸懷容百川而不棄細流， 納污濁而淨化為碧水。 |
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 | 蒽環類化療藥物的研究進展 |
| | 蒽環類化療藥物是臨床常用的抗腫瘤抗生素藥物，主要包括阿黴素、表阿黴素等，是一類細胞周期非特異性化療藥。一般蒽環類化療藥物應用於一線或二線標準化療方案中，經靜脈給藥方式應用於臨床。蒽環類作為乳癌化療中最常用的藥物，無論在乳癌術前新輔助、復發轉移解救治療和早期乳癌術後輔助治療中都占有非常重要的位置。本文討論蒽環類化療藥物在化療中的作用和研究新進展。廣州醫學院附屬腫瘤醫院胸外科薛興陽
一、蒽環類化療藥物外滲的原因
蒽環類化療藥物屬於發疱性強刺激化療藥物，如外滲將與局部組織細胞內DNA/RNA結合，產生細胞毒作用，壞死的細胞釋放藥液進一步引起周圍組織細胞壞死，極有可能引起局部組織壞死，損傷肌腱及關節，造成肢體功能障礙，因為存在正常細胞吞噬壞死細胞的鏈性反應，所以癒合很慢。
藥物因素：與藥物本身的刺激性、滲透壓、濃度、酸鹼度有關。當藥物在很短時間內大量或快速進入血管內，使血管通透性增加，超過了血管本身應激能力或藥物在血管受損處堆積，從而對血管內膜產生不良刺激而造成局部組織損傷。
血管因素：經常採集血標本、長期輸液、反覆大劑量化療者，使血管壁變薄，彈性下降，脆性增加；若伴有血管栓塞，腋窩淋巴結清掃術後，腫瘤壓迫，上腔靜脈壓迫綜合徵等引起上游血管阻力增加，藥液易滲漏而引起局部皮膚及皮下組織化學性炎症及壞死。
解剖因素：由於肘窩、手腕等關節處感覺遲鈍，早期滲漏不易及時發現；指間等處細小血管壁薄，耐受性差，容易滲出，導致血管、神經損傷出現肌腱攣縮。
操作因素：各種穿刺損傷是導致藥物外滲的直接原因，腫瘤病人反覆多次化療，血管本身已被破壞，穿刺加重了機械損傷，易使化療藥物外滲，如針尖刺破血管或針尖斜面未完全進入血管腔、針頭固定不牢、拔針壓迫時間不夠等。
宣教因素：化療前對病人宣教不夠，沒有讓病人認識到藥物滲漏可能引起的後果，故局部不適未及時通知護士或自行關閉輸液開關。
合作因素：病人不合作、不按正確的方法活動輸液肢體，如排便、進餐時導致針尖穿破血管，針尖滑脫等。
二、藥物外滲的預防
正確使用藥物：掌握化療藥物給藥的方法、濃度、輸入速度。①不能用含有化療藥液的針頭直接穿刺血管或拔針，應先輸入0.9%氯化鈉注射液確認有回血，無滲漏後再輸注化療藥，輸注期間應密切觀察回血情況、局部有無疼痛等，輸注完畢後用等滲液沖洗，使輸液管中的殘餘藥液全部輸入。②聯合用藥時，應先了解藥物刺激性的大小，原則上先輸入非發疱劑，如均為發疱劑，應先輸入低濃度，兩種化療藥之間用等滲注射液快速沖洗。③在外周血管輸注發疱劑時可用三通輸液裝置，採用一通路輸入發疱劑，一通路快速輸入等滲液，輸注化療藥物時,護士必須在床邊密切監護直至藥物安全輸入體內。化療藥物濃度不宜過高，給藥速度不宜過快，20 ml藥液至少需要>3 min或以每分鐘5 ml的速度輸入，避免血管在短時間內受強刺激從而出現損害。
合理選擇血管：根據藥物選擇最佳部位的血管。①對於發疱性、刺激性藥物不宜選用手背、足背小血管，應避開肌腱、神經、關節部位，防止滲漏後引起肌腱攣縮和神經功能障礙，一般選用前臂靜脈交替給藥。②腋窩淋巴結清掃術的病人應避免用患側上肢化療。因下肢靜脈血流速度較慢，易發生栓塞，一般不宜採用下肢靜脈，但對上腔靜脈綜合徵的病人必須選擇下肢化療。③長期化療的病人，建立系統的靜脈使用計劃，注意保護大靜脈，常規採血和非化療藥物輸注選用小血管；非化療藥物一般由小靜脈到大靜脈，由遠心端到近心端交替使用。輸注發疱性藥物應左右前臂靜脈交替使用，使損傷的靜脈得以修復。外周血管穿刺困難者，可行鎖骨下靜脈或外周深靜脈（PICC）置管。尤其PICC置管已成為輸入刺激性、發疱性化療藥物，是杜絕藥物滲漏且病人容易接受的一種常用方式。
提高專業技術：①負責化療輸注的護士須經過專業訓練，掌握化療藥物的特性，對新藥必須詳細閱讀說明書。②避免操作中機械性損傷。熟練穿刺技術，提高靜脈穿刺一次性成功率，如穿刺失敗，不能使用同一靜脈的遠端，以免藥物從前一次穿刺處外滲。對脆性血管採用小力度、小角度，緩慢平行進針，見回血後不再進針的方法。③穿刺成功後正確固定針頭，避免針頭滑脫和刺破血管壁，拔針後準確按壓針眼2~5 min（有出血傾向增加按壓時間）。④在輸入發疱劑前，對血管進行正確判斷（血管位置、回血情況、靜脈是否通暢等）。同時將判斷結果告訴病人及家屬，使其確認靜脈穿刺是成功的，當藥物滲漏，病人能正確面對，減少對護士操作的誤解。
加強病人宣教：對病人宣教是防止藥物外滲的關鍵，化療前對病人進行針對性的宣教，如藥物滲漏的原因、引起組織損傷的可能性以及滲漏的處理措施進行全面宣教。提高病人自護能力，特別是初次用藥時更應做好病人的解釋工作，以消除恐懼心理。
二、早期乳癌術後輔助化療基本共識
2000年11月，美國NIH召開乳癌輔助治療專題會議, 回顧公開發表的2230篇有關乳癌輔助治療的文獻，就乳癌輔助治療原則達成一些共識[1，2]，提供醫生和患者在決定治療時參考。與會專家認為術後輔助化療已成為早期乳癌標準治療的一個重要組成部分。因為無論腋淋巴結陽性或陰性，也無論絕經前還是絕經後，甚至年齡到70歲，輔助化療都能改善乳癌術後的無病生存和總生存。會議就早期乳癌術後輔助化療達成以下基本共識：（1）2-3種藥物聯合化療的效果優於單藥化療。（2）目前認為最合適的療程是4-6個月內完成4-6個周期化療。（3）加用蒽環類藥物（阿黴素和表阿黴素）能顯著提高療效，而且常規劑量並不增加心臟毒性。（4）隨機臨床研究表明，阿黴素和環磷酰胺的劑量達到標準量後，再增加劑量並不提高療效。（5）臨床研究至今尚無法證明超大劑量化療的效果優於標準劑量化療，目前強烈化療聯合造血幹細胞移植仍處於探索研究階段。（6）紫杉類藥物是目前治療復發轉移乳癌最有效的藥物，腋淋巴結陽性患者在AC方案後，再加用紫杉類藥物輔助治療可以提高效果。目前尚無證據支持，在腋結陰性患者需要使用紫杉類藥物。（7）化療加三苯氧胺的效果優於化療，所以激素受體陽性患者化療結束後，應該加服三苯氧胺。（8）目前尚無更好的生物學指標，來幫助選擇究竟哪些患者需要化療。Her-2對輔助化療的指導意義有待研究。（9）由於大部分患者都可能受益於輔助化療，所以很難確定哪些患者可以不要化療。一般認為，腋淋巴結陽性或腫瘤大於1.0cm的患者都應考慮輔助化療。而腋結陰性，腫瘤1.0cm以下是否可以不要化療，也還需要根據病人其他預後指標來定。（10）有關年齡70歲以上的患者輔助化療的資料不多，化療可能有益，但要考慮患者是否能耐受化療的毒性，以及化療有增加與癌無關死亡率的風險。
三、蒽環類化療藥物用於老年患者術後化療
一項來自法國的研究報告，從2000年起，70歲以上標準手術和放療後患者，分別接受標準的CMF聯合化療、表阿黴素劑量為75mg/m2的FEC聯合方案（FEC75）、表阿黴素劑量為100mg/m2的FEC100三組，研究老年患者對不同化療方案的耐受性。全組總共95例患者入組，中位年齡為75歲（範圍70－85歲）。化療方案分別為：CMF 60例,FEC75 11例,FEC100 17例。共有6例患者未完成計劃的治療而中途終止, 其中CMF組2例，FEC 75組4例, FEC100組無一人中斷治療。FEC100組所有患者均接受了G-CSF（粒細胞集落刺激因子）和Epo（促紅細胞生成素）治療，而FEC 75組91% (10/11) 患者預防性應用G-CSF，45.5% (5/11) 患者需接受Epo治療。18例FEC組中16例發生 III-IV級毒性，發生率91.7%，中性粒細胞減少性發熱9例, 肺栓塞2例, 需要輸血有3例。研究結果提示，在充分的支持治療下，蒽環類藥物用於老年乳癌患者治療是可行的，具有很好的安全性。
四、蒽環類化療藥物加紫杉類藥物的療效
國際多中心研究CALGB 9344，是比較阿黴素聯合環磷酰胺的AC化療後加或不加紫杉醇，對腋淋巴結陽性乳癌術後的療效，共有3121例患者入組，AC 4個周期後，再隨機分為加紫杉醇175 mg/m2或不加紫杉醇組。最新臨床結果顯示，加用紫杉醇組的6年無病生存期和總生存期均有顯著改善，從而確定了紫杉醇在標準AC 4個周期後能進一步提高療效。BCIRG 001試驗則是比較含多西紫杉醇、阿黴素、環磷酰胺的TAC方案與標準FAC方案，在腋結陽性乳癌輔助治療的效果。2002年5月ASCO報告了中位隨訪33個月的結果，3年無病生存率從FAC的74%提高到82%（P=0.001）， 分層分析顯示在腋結1-3個的優勢更為明顯（90% 與79% ，P=0.0002），ER陽性和ER陰性組中，TAC均優於FAC，HER-2過表達組TAC的優勢更為明顯。但TAC組不良反應顯著高於FAC組。
CALGB 9741研究結果，比較腋結陽性乳癌術後輔助治療中，蒽環類基礎上加紫杉類藥物的隨機臨床研究，比較兩周一次密集化療與三周一次常規間隙化療、單藥序貫化療（A-T-C）與聯合化療(AC聯合T) 的效果。隨訪結果顯示，密集化療組4年無病生存率和總生存期優於常規間隙化療組。多變量COX分析顯示，密集化療比常規間隙化療無病生存風險下降26%（P=0.010），死亡風險下降31%（P=0.031），而同為密集化療或常規間隙化療的單藥序貫和聯合用藥療效並無顯著差異。
五、蒽環類化療藥物的劑量－效應關係
臨床研究結果表明，阿黴素達到60mg/m2劑量後，再增加劑量並不提高療效。而表阿黴素存在明顯的劑量提高療效提高的關係。法國輔助治療研究組（FASG）完成的一項III期隨機對照多中心臨床試驗，比較FEC-100 與 FEC-50 用於淋巴結陽性乳腺癌的輔助治療，1990年4月至1993年7月入組結束，FEC-50組表阿黴素的劑量為每三周一次50 mg/ m2；FEC-100表阿黴素的劑量為每三周一次100 mg/ m2。中位隨訪時間67個月的結果顯示，FEC-100的5年無病生存率為66.3%，FEC-50的5年無病生存率為54.8%，統計學差異有顯著意義（P＝0.03）。FEC-100的5年總生存率為77.4%，FEC-50的5年總生存率為65.3 %，統計學差異有非常顯著意義（P＝0.007）。
III/IV度血液學毒性比較，FEC-100組和FEC-50組中性白細胞減少症的比例分別為25.2％和11.1％，但發熱或感染的比例僅為3.4％/0, 貧血的比例分別為0.8％和0，而FEC-100組和FEC-50組兩組均無III/IV度血小板減少。臨床試驗結果顯示，表阿黴素存在明顯的劑量－效應關係，採用FEC-100方案患者的無復發生存率和總生存率明顯高於採用FEC-50方案者，FEC-100方案同FEC-50方案相比復發相對危險性降低了32%，而死亡相對危險性降低了31%，應用FEC-100 方案後出現的急性和遲發性毒性反應都是可控制的。最近公布隨訪10年的結果更進一步證實了上述結果。
隨着人口老齡化, 老年婦女乳癌術後輔助化療成為今後需要認真面對的問題, 而至今關於老年乳癌患者的輔助治療尚無標準的方案。化療對老年患者可能獲益，但對化療的毒性評估並不充分。 國內發表於：2010-06-21 22:20 |
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