糖尿病人的神藥

(老冬兒)

     生病是悲哀的，但如果有人告訴你生病有可能是你的福音，因為你服用的藥有可能是神藥，你會相信嗎？

     先別急着搖頭，這裡說的病是糖尿病，神藥則是治療二型糖尿病的一線降糖藥二甲雙胍(metformin)。近年來眾多的研究報道了這個藥除了降糖，還有抑制癌症和延年益壽的功效。去年（2015年）12月，美國食品藥物管理局(FDA)批准用二甲雙胍作為治療老化的臨床試驗，這個消息讓糖尿病人十分振奮。

     由於自己也服用二甲雙胍，看見微信里有不少關於這個藥可以讓人活120歲不是夢想的神帖，決定花點時間查找原始文獻，測測這個故事的水分有多少，了解一下為什麼FDA能夠批准這個臨床試驗，也算是對自己負責。

(一)先談老化：老化是疾病嗎？

     說到長壽，先談老化。老化是個複雜的生理過程。從生物學的角度來看，老化是由分子和細胞層次的損傷逐步積累而成，這樣的損傷最終導致組織結構與功能的損傷，引起疾病。

     常識告訴我們，老化是個自然過程，不是疾病。但如果變換一下思維，把這個自然過程看成是一種能引起其他病變的疾病，那麼只要能夠控制老化這個疾病，讓人們老化得慢一點，那些因為老化而產生的疾病比如癌症糖尿病就會得到控制。換句話說，若把人體老化作為藥物開發的靶向，只需要用延緩衰老的藥就可以控制多種疾病的產生。

     這話說來簡單，做起來可就沒有那麼容易了。老化不是由單一原因引起的，而是由多種機理控制,先天遺傳和後天的外部環境決定。由於先天遺傳是自己無法決定的，人們能做的是找出後天的因素加以控制。

     關於長壽的後天因素，坊間有林林總總的傳說，比如多吃魚少吃油多勞動少偷懶多開懷少動怒等等，其實最簡單經濟又得到科學證明的抗衰老辦法是少吃。對，就是限制進食量（限食）。吃貨們對此說法可能會很不以為然，不幸的是目前這已成為科學界的共識，叫做長壽的限制卡路里攝入法。這個延緩老化的方法在各種動物模型上得到了證實。

     最早的限食實驗是1935年做的，用的是大鼠。科學家們給這些大鼠減少百分之三十的食物，讓它們適度飢餓，結果這些似乎不夠幸福的大鼠們壽命增長了百分之三十。那以後科學家們開始"折磨"其他生物，也進行了類似的飢餓實驗，這些生物體包括酵母菌，蟲子，齲齒類動物，以及靈長類動物比如猴子。當人們把這些生物體的食物減少百分之二十到百分之四十時，它們的壽命都延長了，最多的甚至可以延長百分之五十。由此，人們推斷限食也會幫助人類長壽。由於人體的長期限食實驗難度極大，尚無類似的數據。人的生活習慣可以有很大差別，變數太多，不好比較。

     除了觀察到的壽命延長，限食後，這些動物發病率減少, 體內關鍵性的老化生物標識比如骨質疏鬆，少肌症，高血壓，脂肪堆積，血糖調節失衡，以及九種衰老的細胞特徵都得到逆轉，從分子水平上支持限食延壽的理論。說到這裡，想起氣功里的辟穀，老祖宗傳下來的東西似乎也不都是那麼荒誕。

     科學家們對於限食延壽的機理做了大量的研究。人們發現好些信息傳遞通道能夠調控老化和由此產生的疾病，比如雷帕黴素（rapamycin)，胰島素和胰島素樣生長因子1（IGF-1）的信息通道對營養敏感，而AMPK 和 Sirtuins 對能量敏感，限食會影響這些信息傳遞通道。那麼以這些信息傳導通道為靶位的小分子藥物就起了模仿生物體限食的作用，二甲雙胍就屬於這樣一類藥物。二甲雙胍對胰島素和胰島素樣生長因子1（IGF-1）的信息通道和 AMPK 信息傳遞通道都有作用。

(二)二甲雙胍及其延壽作用的觀察

     二甲雙胍不是一個新藥，它在1957年就在英國被批准，很快在全世界被用作治療二型糖尿病的藥。這個藥已經在世界上使用了60年，它的安全性在大量的患者身上得到了證實。

     由於二甲雙胍影響長壽的信息傳遞通道，人們便考察它在蟲子，果蠅，小白鼠，大鼠上能否有抗衰老藥效，目前報道的結果並非如預想的那麼簡單。二甲雙胍在蟲子上的延壽效果最明顯，用二甲雙胍和它的“親戚”苯乙雙胍最多可以延長36% 的壽命。該藥在小白鼠上也發現有延長壽命的功效。然而，在果蠅里使用雙胍類藥物並沒有觀察到延緩老化的效果，二甲雙胍在大鼠上的延壽效果也不明顯。當然，這些動物實驗結果都不能完全預測在人體上有無效果，畢竟人和果蠅大鼠是不同的物種，這個藥究竟對人體有無長壽功效最終還得靠人體上臨床試驗來證實。

     目前為止，尚未有真正意義上的人體實驗臨床數據來支持二甲雙胍的延壽作用,但人們觀察到了二甲雙胍有抑制癌症和其他疾病的作用，控制癌症無疑就會延壽，算是“曲線救國”。只是這樣的報道尚有很多爭議，我就不在這裡介紹了。目前已經有不少臨床試驗用二甲雙胍治療和預防癌症，在不遠的將來應該會有消息報道。

     需要說明的是，生物體內用了二甲雙胍(和雙胍類藥物)後，人們發現無論是在分子層面還是在細胞組織系統，癌症和衰老的生物標識都得到改善，下面的表格給出了極好的總結（表中絕大部分數據來自於動物實驗和癌症細胞的體外培育實驗）。讀者不必是生物化學家才能讀懂下表，只需要看在各種情況下參數的走向即可。“雙胍類”那一欄代表使用了二甲雙胍或者類似藥物後在分子，細胞組織和機體水平的各個參數的變化，可以對照比較老化過程與癌症患者的相應變化。絕大多數情況下雙胍類藥物逆轉了老化和癌症的生理變化。

Table from Reference 5.

(三)FDA批準的的臨床試驗

     回頭再來說FDA批準的的臨床試驗。這個臨床試驗簡稱 TAME, （Targeting Aging with metformin study）, 由 Albert Einstein College of Medicine 主持。一共會有3000位非糖尿病老人參與實驗，其中一半人會被用作對照組，服用假藥。這是一個嚴格的雙盲實驗。雙盲的意思就是參與者與研究人員雙方都不知道服用藥物的詳細情況，這樣避免了主觀影響結果。實驗會跟蹤幾年，考察該藥物能否推遲及預防與衰老相關的疾病，包括癌症，心血管疾病，老年痴呆。也會檢查藥物能否預防糖尿病，延長壽命。

     這個實驗的意義在於如果二甲雙胍真的有效，哪怕是很弱的功效，都能證明把老化作為治療靶向是可行的，是一種概念的證實（proof of concept）。這樣的結果會鼓勵人們作更多的延緩衰老的藥物研發，從而催生更多的抗衰老藥物，讓人類健康地活到天年。

     寫到這裡，想起不少人問過的問題：既然這個藥可能有延年益壽，預防癌症的作用，沒有糖尿病的人是不是現在也可以服用這個藥呢? 當然不! 首先醫生不會在FDA批准之前給非糖尿病患者開二甲雙胍的處方。其二，即使能買到這個藥（比如去墨西哥或者中國），正常人現在也不應該服用，至少得等到這個臨床試驗結果出來再說。當然, 這只是我的看法,我自己在服藥的問題上向來比較保守，除非為了治病，能不用就不用。如果老化真的是人們想象的一種病症，二甲雙胍又被證明非常有效，毫無疑問是人類的福音。二甲雙胍會有那一天嗎? 我們只有等着瞧。

References:

1) Carmona JJ, Michan S, "Biology of Healthy Aging and Longevity".Rev Invest Clin. 2016 Jan-Feb;68(1):7-16.

2) de Kreutzenberg SV, Ceolotto G, Cattelan A, Pagnin E, Mazzucato M, Garagnani P, Borelli V, Bacalini MG, Franceschi C, Fadini GP, Avogaro A ^"Metformin improves putative longevity effectors in peripheral mononuclear cells from subjects with prediabetes. A randomized controlled trial".Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015 Jul;25(7):686-93. doi: 10.1016/j.numecd.2015.03.007. Epub 2015 Mar 24.

3) Taubes G."Cancer research. Cancer prevention with a diabetes pill?", Science. 2012 Jan 6;335(6064):29. doi: 10.1126/science.335.6064.29.

4) Anisimov VN."Metformin for cancer and aging prevention: is it a time to make the long story short?" Oncotarget. 2015 Nov 24;6(37):39398-407. doi: 10.18632/oncotarget.6347.

5)Anisimov VN. "Metformin: do we finally have an anti-aging drug?" Cell Cycle. 2013 Nov 15;12(22):3483-9. doi: 10.4161/cc.26928. Epub  2013 Oct 24.

6)Berstein LM, "Metformin in obesity, cancer and aging: addressing controversies", Aging (Albany NY). 2012 May;4(5):320-9.

7) Nir Barzilai,1,* Jill P. Crandall,1 Stephen B. Kritchevsky,2 and Mark A. Espeland,"Metformin as a Tool to Target Aging", www.cell.com/cell-metabolism/pdf/S1550-4131(16)30229-7.pdf