糖尿病人的神药

(老冬儿)

     生病是悲哀的，但如果有人告诉你生病有可能是你的福音，因为你服用的药有可能是神药，你会相信吗？

     先别急着摇头，这里说的病是糖尿病，神药则是治疗二型糖尿病的一线降糖药二甲双胍(metformin)。近年来众多的研究报道了这个药除了降糖，还有抑制癌症和延年益寿的功效。去年（2015年）12月，美国食品药物管理局(FDA)批准用二甲双胍作为治疗老化的临床试验，这个消息让糖尿病人十分振奋。

     由于自己也服用二甲双胍，看见微信里有不少关于这个药可以让人活120岁不是梦想的神帖，决定花点时间查找原始文献，测测这个故事的水分有多少，了解一下为什么FDA能够批准这个临床试验，也算是对自己负责。

(一)先谈老化：老化是疾病吗？

     说到长寿，先谈老化。老化是个复杂的生理过程。从生物学的角度来看，老化是由分子和细胞层次的损伤逐步积累而成，这样的损伤最终导致组织结构与功能的损伤，引起疾病。

     常识告诉我们，老化是个自然过程，不是疾病。但如果变换一下思维，把这个自然过程看成是一种能引起其他病变的疾病，那么只要能够控制老化这个疾病，让人们老化得慢一点，那些因为老化而产生的疾病比如癌症糖尿病就会得到控制。换句话说，若把人体老化作为药物开发的靶向，只需要用延缓衰老的药就可以控制多种疾病的产生。

     这话说来简单，做起来可就没有那么容易了。老化不是由单一原因引起的，而是由多种机理控制,先天遗传和后天的外部环境决定。由于先天遗传是自己无法决定的，人们能做的是找出后天的因素加以控制。

     关于长寿的后天因素，坊间有林林总总的传说，比如多吃鱼少吃油多劳动少偷懒多开怀少动怒等等，其实最简单经济又得到科学证明的抗衰老办法是少吃。对，就是限制进食量（限食）。吃货们对此说法可能会很不以为然，不幸的是目前这已成为科学界的共识，叫做长寿的限制卡路里摄入法。这个延缓老化的方法在各种动物模型上得到了证实。

     最早的限食实验是1935年做的，用的是大鼠。科学家们给这些大鼠减少百分之三十的食物，让它们适度饥饿，结果这些似乎不够幸福的大鼠们寿命增长了百分之三十。那以后科学家们开始"折磨"其他生物，也进行了类似的饥饿实验，这些生物体包括酵母菌，虫子，龋齿类动物，以及灵长类动物比如猴子。当人们把这些生物体的食物减少百分之二十到百分之四十时，它们的寿命都延长了，最多的甚至可以延长百分之五十。由此，人们推断限食也会帮助人类长寿。由于人体的长期限食实验难度极大，尚无类似的数据。人的生活习惯可以有很大差别，变数太多，不好比较。

     除了观察到的寿命延长，限食后，这些动物发病率减少, 体内关键性的老化生物标识比如骨质疏松，少肌症，高血压，脂肪堆积，血糖调节失衡，以及九种衰老的细胞特征都得到逆转，从分子水平上支持限食延寿的理论。说到这里，想起气功里的辟谷，老祖宗传下来的东西似乎也不都是那么荒诞。

     科学家们对于限食延寿的机理做了大量的研究。人们发现好些信息传递通道能够调控老化和由此产生的疾病，比如雷帕霉素（rapamycin)，胰岛素和胰岛素样生长因子1（IGF-1）的信息通道对营养敏感，而AMPK 和 Sirtuins 对能量敏感，限食会影响这些信息传递通道。那么以这些信息传导通道为靶位的小分子药物就起了模仿生物体限食的作用，二甲双胍就属于这样一类药物。二甲双胍对胰岛素和胰岛素样生长因子1（IGF-1）的信息通道和 AMPK 信息传递通道都有作用。

(二)二甲双胍及其延寿作用的观察

     二甲双胍不是一个新药，它在1957年就在英国被批准，很快在全世界被用作治疗二型糖尿病的药。这个药已经在世界上使用了60年，它的安全性在大量的患者身上得到了证实。

     由于二甲双胍影响长寿的信息传递通道，人们便考察它在虫子，果蝇，小白鼠，大鼠上能否有抗衰老药效，目前报道的结果并非如预想的那么简单。二甲双胍在虫子上的延寿效果最明显，用二甲双胍和它的“亲戚”苯乙双胍最多可以延长36% 的寿命。该药在小白鼠上也发现有延长寿命的功效。然而，在果蝇里使用双胍类药物并没有观察到延缓老化的效果，二甲双胍在大鼠上的延寿效果也不明显。当然，这些动物实验结果都不能完全预测在人体上有无效果，毕竟人和果蝇大鼠是不同的物种，这个药究竟对人体有无长寿功效最终还得靠人体上临床试验来证实。

     目前为止，尚未有真正意义上的人体实验临床数据来支持二甲双胍的延寿作用,但人们观察到了二甲双胍有抑制癌症和其他疾病的作用，控制癌症无疑就会延寿，算是“曲线救国”。只是这样的报道尚有很多争议，我就不在这里介绍了。目前已经有不少临床试验用二甲双胍治疗和预防癌症，在不远的将来应该会有消息报道。

     需要说明的是，生物体内用了二甲双胍(和双胍类药物)后，人们发现无论是在分子层面还是在细胞组织系统，癌症和衰老的生物标识都得到改善，下面的表格给出了极好的总结（表中绝大部分数据来自于动物实验和癌症细胞的体外培育实验）。读者不必是生物化学家才能读懂下表，只需要看在各种情况下参数的走向即可。“双胍类”那一栏代表使用了二甲双胍或者类似药物后在分子，细胞组织和机体水平的各个参数的变化，可以对照比较老化过程与癌症患者的相应变化。绝大多数情况下双胍类药物逆转了老化和癌症的生理变化。

Table from Reference 5.

(三)FDA批准的的临床试验

     回头再来说FDA批准的的临床试验。这个临床试验简称 TAME, （Targeting Aging with metformin study）, 由 Albert Einstein College of Medicine 主持。一共会有3000位非糖尿病老人参与实验，其中一半人会被用作对照组，服用假药。这是一个严格的双盲实验。双盲的意思就是参与者与研究人员双方都不知道服用药物的详细情况，这样避免了主观影响结果。实验会跟踪几年，考察该药物能否推迟及预防与衰老相关的疾病，包括癌症，心血管疾病，老年痴呆。也会检查药物能否预防糖尿病，延长寿命。

     这个实验的意义在于如果二甲双胍真的有效，哪怕是很弱的功效，都能证明把老化作为治疗靶向是可行的，是一种概念的证实（proof of concept）。这样的结果会鼓励人们作更多的延缓衰老的药物研发，从而催生更多的抗衰老药物，让人类健康地活到天年。

     写到这里，想起不少人问过的问题：既然这个药可能有延年益寿，预防癌症的作用，没有糖尿病的人是不是现在也可以服用这个药呢? 当然不! 首先医生不会在FDA批准之前给非糖尿病患者开二甲双胍的处方。其二，即使能买到这个药（比如去墨西哥或者中国），正常人现在也不应该服用，至少得等到这个临床试验结果出来再说。当然, 这只是我的看法,我自己在服药的问题上向来比较保守，除非为了治病，能不用就不用。如果老化真的是人们想象的一种病症，二甲双胍又被证明非常有效，毫无疑问是人类的福音。二甲双胍会有那一天吗? 我们只有等着瞧。

References:

1) Carmona JJ, Michan S, "Biology of Healthy Aging and Longevity".Rev Invest Clin. 2016 Jan-Feb;68(1):7-16.

2) de Kreutzenberg SV, Ceolotto G, Cattelan A, Pagnin E, Mazzucato M, Garagnani P, Borelli V, Bacalini MG, Franceschi C, Fadini GP, Avogaro A ^"Metformin improves putative longevity effectors in peripheral mononuclear cells from subjects with prediabetes. A randomized controlled trial".Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015 Jul;25(7):686-93. doi: 10.1016/j.numecd.2015.03.007. Epub 2015 Mar 24.

3) Taubes G."Cancer research. Cancer prevention with a diabetes pill?", Science. 2012 Jan 6;335(6064):29. doi: 10.1126/science.335.6064.29.

4) Anisimov VN."Metformin for cancer and aging prevention: is it a time to make the long story short?" Oncotarget. 2015 Nov 24;6(37):39398-407. doi: 10.18632/oncotarget.6347.

5)Anisimov VN. "Metformin: do we finally have an anti-aging drug?" Cell Cycle. 2013 Nov 15;12(22):3483-9. doi: 10.4161/cc.26928. Epub  2013 Oct 24.

6)Berstein LM, "Metformin in obesity, cancer and aging: addressing controversies", Aging (Albany NY). 2012 May;4(5):320-9.

7) Nir Barzilai,1,* Jill P. Crandall,1 Stephen B. Kritchevsky,2 and Mark A. Espeland,"Metformin as a Tool to Target Aging", www.cell.com/cell-metabolism/pdf/S1550-4131(16)30229-7.pdf