第三剂疫苗和德尔塔变异 乔人立， 临床医学教授 呼吸与危重症专科 南加州大学医学院 9/24/2021 几位同事朋友接连很认真的提问这两个问题，美国的中文联播也邀请我去谈一下这两个热点问题，因此做个总结，作为发言的统一提纲。我肯定不是什么权威，能说的只是根据已有的知识做出的理解。但是，我确实一直身处疫情最前线，对疫情，尤其是其致病性，有直接的了解。
1 “第三剂”疫苗指的是什么？ 目前讨论的“第三剂”特指的是以mRNA为抗原基础的疫苗。 所谓疫苗接种，都是通过将某个病原体的成分输入机体，刺激免疫系统产生特异性免疫，从而使机体在真正经历病原体感染时已经事先具有一定程度的免疫记忆。这样，当病原体感染时就可以快速产生特异性抗体，从而以已经形成的免疫力对抗新感染。在绝大多数情况下，免疫反应的作用是大幅度减轻（而并不一定能彻底免除）感染原（病原体）的治病性。虽然各种大分子都可以成为抗原，疫苗借助的主要是蛋白质分子。 目前各种新冠疫苗之间的差异在于所凭借的抗原与输送抗原进入人体的方式。灭活疫苗是将经过灭活的病毒颗粒整个注入人体，其中所有的病毒成分都可能作为抗原而产生各自的相应抗体，即，其中必然含有大数量的抗体种类。成分蛋白疫苗是用提纯或合成的病原蛋白质成分作为直接抗原注入人体，这样的疫苗借助的是单一抗原蛋白分子。在此次疫情才发明并使用mRNA疫苗则是将蛋白合成的模版，信使mRNA，引入人体，通过人体自身产生蛋白质分子而形成抗原，所以最终引发免疫反应的仍然是蛋白分子。 但是，因为所使用的mRNA只是新冠病毒S蛋白的一段序列，所以mRNA疫苗的特异性要远高于其它疫苗。同时，正因为极高的特异性，诱发免疫反应与抗体生成的“抗原性”（对免疫系统的刺激程度）难免会相对较低，持续时间也可能较短。 我们系一直追踪四十余名成员的中和抗体浓度，所有人均已完整接种两剂mRNA疫苗。接种约八个月后，所有人的抗体量都有明显下降。三名华裔的降低尤其显著，均几乎消失。 “第三剂”的概念的理论基础就是mRNA疫苗的这些特征。所以，第三剂使用的仍然是同一抗原，希望其发挥“加强作用”，而不是仅仅第三次打任何的疫苗。目前，美国CDC的推荐明确说明第三剂只适用于mRNA疫苗，不适用于其它疫苗，更不适用于混打不同疫苗。 哪一种疫苗更好？好疫苗的评价标准当然包括其降低发病率的有效性与副作用所决定的安全性。目前这些数据都是疫苗生产商自己主持测定的。根据发表的数据，各疫苗的有效性都非常高，副作用都不严重且发生率很低。如果从理论上评价各种疫苗的优劣，可以从两个事实着眼。首先，因为病毒没有细胞结构，抗体的防疫作用主要是阻断病毒与宿主细胞结合，即中和抗体，依靠的是高特异性而不是抗体越多越好。此外，过多种类的抗体有可能产生ADE作用（抗体增强）。如果发生ADE，抗体反而会协助病毒进入宿主细胞。很显然，疫苗的特异性越高，发生ADE的可能性就应该越小。 2 “第三剂“疫苗现状 施打第三剂疫苗是辉瑞在今年春天提出来的。辉瑞的角色是推销（而不是发明）mRNA疫苗，相当于卖瓜的王婆。拜登政府瞧见以色列开打，立刻跟进，宣称9月份也要全民开打。同时，辉瑞预期今年盈收可以从330亿增加到400亿。可惜，“第三剂”的运气没有“人民的希望”好，总统换了人，F权威此次也和总统占到了一起，不再胡乱搅合。更重要的是，没有了这两混，FDA和CDC似乎都已恢复成为敢讲究科学的集体，并一致暂时否定了全民开打第三剂。目前正式推荐的第三剂适用群体与疫苗初上市时一样，老年，免疫缺陷，以及高危人群。 但是，第三剂是否有利？如上所述，mRNA疫苗的抗原分子只是一段肽链。因此，其抗原性（触发免疫反应的能力）至少在理论上会弱于传统疫苗。目前已知mRNA疫苗产生的抗体非常单一且其在血中浓度会随时间而衰减。此外，后续施用疫苗作为加强剂（Booster）的作用早已经过验证。破伤风，水痘，乃至检测结核的PPD皮试都可见到重复剂量的免疫加强作用。最重要的是，mRNA疫苗接种可以大幅降低新冠发病率，尤其是降低发生重症的危险是确认的事实。 可是，第三剂是否可能有害？第三剂与前两剂成分完全一样，因此理论上即使有害也不应超出原来两剂的范围。但是，现代科学要求的是循证，凭积累数据说话，而不能凭借前瞻性的推断。何况，mRNA疫苗确实是新产品，使用时间有限。FDA拒绝批准全民施打第三剂的原因并非是有严重副作用的数据，而是因为辉瑞目前能提供的只有以色列，不是源自美国的数据。 总之，是否接种疫苗应该视为一种利弊权衡，目前掌握的所有知识都绝对倾向于疫苗之益远大于弊，而批准第三剂疫苗应该只是时间迟早的问题。 3 德尔塔变异折腾的是什么？ 新冠是一种新型流行病，因此没有什么真正的专家，无论谁预测疫情发展均可称为冒充先知先觉。但是，可以参照几个事实。 首先，Delta变异株源自印度，Delta 流行方兴时一度使得印度成了整个世界疫情的风暴眼。印度并没有最先进的疫苗与医疗系统，其公共卫生条件更是偏差。可是，印度虽然曾经大有风雨飘摇之态却非但没有崩溃，而且疫情已经明显趋缓。目前，印度新病例数降低到了高峰期的十分之一。 其次，所有人都强力否认这次病毒感染是人为所致。果真如此，新冠疫情就只能视为一种纯自然现象。病毒是一种绝对寄生生物，必须依靠宿主存活其自己才能“存活”。依此前提，如果将病毒变异视为一种自然进化，高感染率与低死亡率，与宿主共存才最适合于病毒的生存，这样的变异株才符合进化论而会成为流行的主要种类。 这，正是Delta变异出现以来的疫情趋势。 目前，虽然洛杉矶每日新病例仍然数以千计，可作为抗疫大本营的总医院ICU里的每日病例数一直在十以下（Delta流行以前则是持续在百名以上）。虽然这种变化肯定与疫苗推行有关，但Delta变异却近于目前流行病毒株的百分之百。 但是，无论死亡率再低，如果总患者数不断增大，重症乃至死亡数量的绝对值仍然可以很大。而且，疫情流行时间越长，范围越大，病毒变异的几率必然随之增大。病毒没有智商，变异是随机的。变异株的致病性虽然可能降低，却同样也可能增大。因此，毫无疑问，尽早杜绝疫情肯定才是上策 4 美国疫情战争中的最大问题仍未解决 此次疫情影响的规模与持续时间有如三十年代的大萧条。虽然都不是战争却波及并动摇了整个民生，社会，乃至国家。对抗疫情和对抗经济危机一样，肯定必须依靠政府领导与号召下的全民齐心合力才能成功。 大萧条初期，当时的胡佛政府笃守“自由”经济与社会“民主”原则而限于不知所措。罗斯福总统上台，大规模使用强制手段与政府干预才挽救美国于万劫不复。罗斯福政府首创的社会救济金，但是却是通过大规模开展基础建设，为失业者创造通过工作来挣钱的机会（而不是如今的躺在家里等支票）。罗斯福总统的执政赢得了广泛支持，国会赋予他的权力之大甚至可比希特勒。可是，罗斯福的几个关键提案却在最高法院被“九个老白男”屡次否决而受阻。 罗斯福的反击是提议扩大最高法院席位，为每一位七十岁以上的大法官设立一个“平衡”席位，理由是老人更难以根据新情况调整思维。此法案虽未获通过，却在实际上逼得老人法官辞职，新政推行于是才开始顺利。一位朋友曾经规劝罗斯福，这样做如果失败，你将是美国最为臭名昭著的总统。罗斯福回答，如果失败，我将肯定是美国的最后一任总统。 美国的医学与科技先进，治疗患者，发明疫苗都没有问题。可是，抗疫根本胜利的决定战场不是在医院或实验室，而必然是在白宫和华盛顿。罗斯福的魄力与魅力是否还会重现？ 白宫里上届的老顽虽然已经离开，换上来的主事却更老了不止一点。而那位恋栈的不倒翁医学权威顾问，也是去年就已经八十多了。 （中国医师报，“小樵大夫在美国”栏目第65期）
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