2025年諾貝爾生理學或醫學獎：三位科學家的“免疫守護”故事
2025年的諾貝爾生理學或醫學獎，授予了三位科學家：美國的瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell），以及日本的志文·坂口（Shimon Sakaguchi）。他們因揭示“外圍免疫耐受”的奧秘而獲獎。這一機制讓免疫系統學會“克制”，防止身體誤傷自己。這項發現，定義了一類被稱作調節性T細胞（Tregs）的特殊免疫細胞——它們就像免疫系統的“安全衛士”，在激烈的防禦與自我毀滅之間拉起一條隱形的界線。正因為它們的存在，我們的身體得以分辨敵我，免於被自己的免疫大軍反噬。今天看來，這似乎理所當然，但在三十年前，這是一個幾乎被忽視、甚至被嘲笑的假說。而這三位科學家，用幾十年時間，讓懷疑變成信念，讓信念變成科學的真理。
瑪麗·E·布倫科：那通凌晨三點的“垃圾短信”
瑪麗·布倫科的故事，從一通被掛斷的電話開始。諾貝爾委員會打來時，正是西雅圖凌晨三點。她醒來，看到陌生號碼閃爍，心想“肯定是垃圾信息”，於是順手關機繼續睡。幾個小時後，她被外面一陣嘈雜驚醒。丈夫正在客廳接訪，門外擠滿記者與攝影機，她的狗在一旁困惑地歪頭。 “那一刻我還沒完全反應過來，”她後來笑着說，“科學不是一個人的奇蹟，它屬於一群人，許多腦袋的共同努力。” 布倫科1961年出生於俄勒岡州波特蘭。她從小就對生命的秩序與混沌充滿好奇。大學畢業後，她進入普林斯頓大學攻讀博士，研究哺乳動物發育中的基因調控。她的導師是著名分子生物學家 Shirley Tilghman，一位強調“實驗誠實”的女科學家。那段訓練，讓布倫科形成了一種安靜的堅韌：對數據近乎苛刻，對功名近乎遲鈍。 博士畢業後，她沒有走傳統的學術道路，而是加入生物技術公司，從事基因定位與克隆工作。那是上世紀九十年代，沒有高通量測序，沒有雲計算，研究者要靠手工拼出基因的每一個片段。在Celltech的實驗室里，她與弗雷德·拉姆斯德爾一起，研究一種罕見的小鼠，scurfy。這種小鼠患有嚴重的自身免疫病，雄性幼崽幾乎全部早死，身體因免疫風暴而衰竭。兩人夜以繼日地比對基因片段，最終在X染色體上發現了罪魁禍首，一個此前未被命名的基因。那就是後來震動世界的Foxp3。 他們在2001年的《Nature Genetics》上發表論文，證明Foxp3的突變是導致scurfy小鼠死亡的原因。更令人震撼的是，他們隨後在患有罕見免疫紊亂綜合徵（IPEX）的兒童體內，也發現了同樣的基因缺陷，人類與小鼠的疾病在分子層面重合。這意味着：Foxp3不僅是一個基因，更是一把掌控免疫系統“自我節制”的鑰匙。 後來，布倫科轉向科學項目管理工作，但依然關注免疫耐受領域的每一次進展。她說：“我不是英雄，只是一個幸運地挖到關鍵碎片的科研者。” 這種溫和、理智、不帶戲劇性的謙遜，也許正是科學最真實的樣子。
弗雷德·拉姆斯德爾：在山谷中錯過電話的人
弗雷德·拉姆斯德爾那天正在山區徒步。手機信號幾乎沒有，他也不知道世界另一端正傳來一則足以改變他人生的消息。直到幾個小時後，他妻子的手機被祝賀短信“淹沒”：“你得諾獎了！” 他愣了一會兒，只回了一句：“真的嗎？我嗎？” 拉姆斯德爾1960年生於伊利諾伊州，大學時就在加州大學聖地亞哥分校愛上免疫學。他常說：“免疫系統是生物學中最宏大的劇場，一切生命的戲都在其中上演。” 他在UCLA獲得博士後，又在美國國立衛生研究院（NIH）深造。後來進入Immunex、Darwin Molecular、ZymoGenetics等公司，從實驗台一路走到研發總監。 與布倫科合作的那幾年，他是實驗室里最不怕“髒活”的人，總能在複雜的實驗流程里保持邏輯清晰與樂觀。他們花了幾年時間追蹤那段“致病片段”，一次次失敗，又一次次重新開始。當2001年的論文終於發表，他並沒有慶祝太久，只淡淡地說：“這只是故事的開始。” 拉姆斯德爾的人生軌跡也如同他的研究：從基礎到臨床，從實驗台到董事會。他後來參與創立了Sonoma Biotherapeutics，一家致力於開發Treg療法的公司。當被問到“科研最大的動力是什麼”時，他回答：“是那種奇妙的感覺，當你意識到某個複雜的疾病，其實只差一個開關。” 他的科學氣質像他本人：熱情而穩重，理性又帶着幽默。一個懂得在科學與現實之間找到平衡的人。
志文·坂口：沉默的先行者
在日本京都大學的實驗室里，志文·坂口用了近二十年時間，去證明一個曾被同行質疑的觀點。1995年，他提出：除了胸腺篩選之外，免疫系統的外周也存在一種“自我約束機制”，有一類特殊的T細胞，專門負責抑制其他免疫細胞的暴走。
這在當時幾乎是異端。多數免疫學家認為，所謂“抑制性T細胞”要麼是實驗誤差，要麼根本不存在。坂口不爭辯。他選擇用數據說話。一隻又一隻小鼠實驗，一個又一個重複對照。幾年後，他終於證明：確實存在一類CD4⁺CD25⁺的T細胞，可以防止其他免疫細胞攻擊自身組織。這些細胞，是身體的“隱形剎車”。 2003年，他進一步發現，這些細胞的功能依賴於Foxp3基因，正是布倫科與拉姆斯德爾發現的那個分子開關。從此，三條看似分散的科學路徑匯聚成一條河流：從細胞層到基因層，再到免疫機制，外圍免疫耐受的完整圖景第一次被照亮。 坂口的堅持，不是張揚的。他少言寡語，發表的論文總是冷靜、嚴密、沒有修辭。他在獲獎採訪中說：“我希望有一天，這項研究能真正幫助病人。科學不是證明別人錯，而是讓生命少一點痛。”他被譽為“沉默的開拓者”，二十年如一日地守着一個假說，直到全世界聽見。
三人，三條路，一種信念
坂口發現了調節性T細胞的存在；布倫科和拉姆斯德爾揭示了它們的分子本質；他們共同完成了免疫學史上一次關鍵的拼圖。這三條研究路徑在二十年間交錯、重疊，最終匯聚成一個答案：我們之所以能與自己和平共處，是因為體內有一支溫柔的“守衛軍”。 他們的故事裡沒有浮誇的宣言，只有漫長的實驗、無數次失敗、和一個信念：科學是理解，也是耐心。布倫科的凌晨誤會、拉姆斯德爾的山谷錯電、坂口的二十年沉默。這些意外與堅持，構成了科學的另一種浪漫：它不在掌聲里，而在無數個靜默的夜晚，被微弱燈光照亮的試管前。
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