2014年聖誕節的前夜。諾華製藥公司在新西蘭啟動了一項臨床實驗。實驗總共招募了264位六十五歲以上的健康老年人，並給他們注射了低劑量的藥物Afinitor，以觀察這些老年人對流感病毒疫苗的響應。從幾年後公布的結果來看,實驗是成功的。在參試者身上諾華的科學家們確觀察到了老年人群對流感疫苗響應率的提高。然而,對這個似乎並不太起眼的臨床實驗，諾華之外卻也有大批的科學家同樣熱切興奮地關注着結果，期待着諾華公布更多更詳盡的數據。無論諾華自己如何描述這次實驗的目的，在這些科學家的心底已經把這次實驗看成人類開始攻克衰老的第一個臨床嘗試。這樣的興奮實際上來自於對諾華的藥物Afinitor, 尤其是對其用於老年人群效果的關注。原因在於, 這個藥物十分相似於鼎鼎大名的天然產物雷帕黴素。為了降低潛在的毒性，諾華只是在天然的雷帕黴素的結構上進行了一點點簡單的化學修飾。

雷帕黴素

Affinitor (諾華)

         雷帕黴素是大自然界的贈品。半個多世紀前由科學家們從南太平洋著名的復活節島的土壤中所分離發現的。正如同很多用類似方法得到的其它天然產物一樣, 最初的想法用來篩選抗真菌的新藥。雖然抗生素的效果似乎並不理想，然而雷帕黴素卻在實驗室中被無意發現可以阻止免疫細胞的分裂和增殖。這一無意發現和後續的追蹤研究為雷帕黴素打開了另一扇神奇廣泛的應用大門，同時也揭開了生物學一個關於能量調控; 生長;以及衰老的秘密。

復活節島上的神秘石像 （圖片來自網絡）

       首先通過研究雷帕黴素最初的生物活性，瑞士巴塞爾大學的Hall研究組在酵母菌中發現，雷帕黴素實際是在生物體中調控兩個十分相似而且從來還未被生物學家發現的基因。於是他們就用雷帕黴素來命名這兩個基因，英文名字的縮寫分別是TOR1和TOR2。然而接下來的事情令生物學家們十分驚訝，他們發現相似的TOR基因居然廣泛的存在於幾乎所有的生物體中，從低級酵母菌到高級的哺乳動物，以至於我們人類! 可以想象在幾十億年的漫長生物進化中，這個一直被生物體牢牢握住而不肯丟棄的基因，一定是機體賴以生存的寶貝。後續不斷研究也的確驚異地給生物學家展現出TOR基因和它的編碼蛋白, 在生物體的能量調控；體型大小；以及如何最終走向衰老的生命過程中所扮演的獨特角色。

         TOR基因的生物機制實際上非常的複雜. 這裡可以十分簡單粗化地理解為機體內對營養和能量的”道瓊斯指數”，指示的雖然不是生物體的投資信心，卻是更重要的“生存指數與指南”。它時時刻刻監測着機體內的生存環境，營養和能量。當細胞在營養匱乏、缺氧、DNA受損傷等一系列生存壓力來臨之時，TOR蛋白就會降低活性並引導機體開展一些“備戰備荒”似的“遠動”，包括抑制合成；減少分裂來保存能量。更重要的讓機體自身提高自噬，清除那些已經“年老”和“體弱受損”的細胞，來利用這些細胞裡面的營養物，用於機體的生存必要之處。這些行動無形中也讓機體避免和延緩了衰老。可以理解為股市裡的強悍的“監管”，危機時走向前台，清除那些垃圾股，關閉經營不善的公司和壞賬來維護大盤的利益和健康。不難理解，對生物體而言，當生存危機來臨，衰老自然就會像一件奢侈品而被暫時遺忘。

           然而從相反方向而言，當機體成熟後持續處於一個過度的能量營養環境中，情況又恰如一個過熱的股市。持續高活性TOR蛋白通過和其它的蛋白結合，導致機體進行過度合成，進而會引起細胞異常增殖，讓蛋白質錯誤累積；導致產生更多功能受損甚至異常的細胞。這一切最終給機體埋下了動脈硬化；糖尿病和癌症的種子，這也正是讓機體滑向衰老的開始。如同過熱股市泡沫下，崩盤的危機就開始漸漸的形成。更糟糕的是在這種情況下，高活性的TOR蛋白又在抑制細胞自噬，使得機體無法清除異常蛋白質及細胞。設想股市裡的“監管們”都被“和諧”了，亂象豈不是叢生？可以說, 對於一個成熟的生物體而言，過度的營養環境下，高活性TOR蛋白就會讓生命快快地燃燒。

TOR基因（mTOR）蛋白調控的生物機制

        而對於雷帕黴素是否可以下一步用於人的抗衰老研究，大家都又似乎一致的猶疑了。首先對於生命漫長的人類，用實驗室的標準方法來研究實驗藥物對人的“延壽”功能，即不道德也不太現實。此外TOR基因和它相應的編碼蛋白在錯綜複雜的生物機制中也還扮演着其他的角色。比如雷帕黴素通過抑制TOR基因也被發現可以抑制免疫系統。正是基於這些活性和功能，“改造版的雷帕黴素”-諾華的Afinitor目前已經在臨床用於器官移植中的“抗排異”藥物和對一些癌症的治療，在市場上早已為諾華眾多的“搖錢樹”之一。所以冒然把雷帕黴素用於健康人群，受感染的風險或許會增加。在這個背景下，諾華公司的藥物Afinitor在新西蘭針對健康老年人群進行探路似的臨床研究, 自然引來了無比的興趣與關注。

  從諾華公布的結果來看，雷帕黴素再一次沒有讓人類失望。一般來講, 隨着人的衰老，對疫苗的響應率也在逐步的下降。這主要也是源於人體免疫系統的衰老。然而這次試驗，通過對老年人注射低劑量的Afinitor，不僅沒有給受試者增加感染的風險，相反卻提高了這些老年人對流感疫苗的響應率。而且從統計數據來看，響應率幾乎和年輕人群相當! 從某種意義可以說，注射“改造版的雷帕黴素”Afinitor, 讓衰老的免疫系統一定程度上”返老回春”。這也應該是第一次在人體上，間接的證實了用雷帕黴素抗衰老的可能性。對於後續的研究，2018年諾華把這個項目轉給了在美國波士頓新成立的一家生物公司-PureTech。這家公司承諾將投入1500萬美元給旗下的子公司resTORbio，並在諾華的研究結果基礎上，繼續這個領域的抗衰老研究。對於未來的結果，無論是科學家還是普通大眾都在更熱切得關注着，期待着這個50年前從南太平洋復活節島開始的科學旅程，會給未來的生命科學帶來更多的發現和驚喜，給人類戰勝衰老帶來更多的希望。

（圖片來自網絡）

  1513年的春天，西班牙探險家裡昂帶着他的船隊，從波多黎各港出發，前往美洲大陸去尋找當地土著人傳說中的“青春不老泉”。雖然這次探險讓歐洲人第一次發現了今天“花園般美麗”的佛羅里達州（佛羅里達在西班牙語中就是“鮮花”的意思），然而他所尋找的“青春不老泉”，依然還只存在於人類的傳說和夢想中。看來這個夢想只能由生命科學的探險來實現。五百年後，在南太平洋荒僻的的小島上所發現的雷帕黴素，或許就是照亮“青春不老泉”的一盞小燈。在復活節島發現雷帕黴素的地方，如今也豎起了一塊樸素的銅牌，用葡萄牙語標示出這段科學探險的起點。然而探險還在繼續。或許再過很多年，這塊不起眼的銅牌也會和島上那些神秘的石像一起，聞名於世。

復活節島上標記紀念發現雷帕黴素位置的銅牌（圖片來自網絡）