2014年圣诞节的前夜。诺华制药公司在新西兰启动了一项临床实验。实验总共招募了264位六十五岁以上的健康老年人，并给他们注射了低剂量的药物Afinitor，以观察这些老年人对流感病毒疫苗的响应。从几年后公布的结果来看,实验是成功的。在参试者身上诺华的科学家们确观察到了老年人群对流感疫苗响应率的提高。然而,对这个似乎并不太起眼的临床实验，诺华之外却也有大批的科学家同样热切兴奋地关注着结果，期待着诺华公布更多更详尽的数据。无论诺华自己如何描述这次实验的目的，在这些科学家的心底已经把这次实验看成人类开始攻克衰老的第一个临床尝试。这样的兴奋实际上来自于对诺华的药物Afinitor, 尤其是对其用于老年人群效果的关注。原因在于, 这个药物十分相似于鼎鼎大名的天然产物雷帕霉素。为了降低潜在的毒性，诺华只是在天然的雷帕霉素的结构上进行了一点点简单的化学修饰。

雷帕霉素

Affinitor (诺华)

         雷帕霉素是大自然界的赠品。半个多世纪前由科学家们从南太平洋著名的复活节岛的土壤中所分离发现的。正如同很多用类似方法得到的其它天然产物一样, 最初的想法用来筛选抗真菌的新药。虽然抗生素的效果似乎并不理想，然而雷帕霉素却在实验室中被无意发现可以阻止免疫细胞的分裂和增殖。这一无意发现和后续的追踪研究为雷帕霉素打开了另一扇神奇广泛的应用大门，同时也揭开了生物学一个关于能量调控; 生长;以及衰老的秘密。

复活节岛上的神秘石像 （图片来自网络）

       首先通过研究雷帕霉素最初的生物活性，瑞士巴塞尔大学的Hall研究组在酵母菌中发现，雷帕霉素实际是在生物体中调控两个十分相似而且从来还未被生物学家发现的基因。于是他们就用雷帕霉素来命名这两个基因，英文名字的缩写分别是TOR1和TOR2。然而接下来的事情令生物学家们十分惊讶，他们发现相似的TOR基因居然广泛的存在于几乎所有的生物体中，从低级酵母菌到高级的哺乳动物，以至于我们人类! 可以想象在几十亿年的漫长生物进化中，这个一直被生物体牢牢握住而不肯丢弃的基因，一定是机体赖以生存的宝贝。后续不断研究也的确惊异地给生物学家展现出TOR基因和它的编码蛋白, 在生物体的能量调控；体型大小；以及如何最终走向衰老的生命过程中所扮演的独特角色。

         TOR基因的生物机制实际上非常的复杂. 这里可以十分简单粗化地理解为机体内对营养和能量的”道琼斯指数”，指示的虽然不是生物体的投资信心，却是更重要的“生存指数与指南”。它时时刻刻监测着机体内的生存环境，营养和能量。当细胞在营养匮乏、缺氧、DNA受损伤等一系列生存压力来临之时，TOR蛋白就会降低活性并引导机体开展一些“备战备荒”似的“远动”，包括抑制合成；减少分裂来保存能量。更重要的让机体自身提高自噬，清除那些已经“年老”和“体弱受损”的细胞，来利用这些细胞里面的营养物，用于机体的生存必要之处。这些行动无形中也让机体避免和延缓了衰老。可以理解为股市里的强悍的“监管”，危机时走向前台，清除那些垃圾股，关闭经营不善的公司和坏账来维护大盘的利益和健康。不难理解，对生物体而言，当生存危机来临，衰老自然就会像一件奢侈品而被暂时遗忘。

           然而从相反方向而言，当机体成熟后持续处于一个过度的能量营养环境中，情况又恰如一个过热的股市。持续高活性TOR蛋白通过和其它的蛋白结合，导致机体进行过度合成，进而会引起细胞异常增殖，让蛋白质错误累积；导致产生更多功能受损甚至异常的细胞。这一切最终给机体埋下了动脉硬化；糖尿病和癌症的种子，这也正是让机体滑向衰老的开始。如同过热股市泡沫下，崩盘的危机就开始渐渐的形成。更糟糕的是在这种情况下，高活性的TOR蛋白又在抑制细胞自噬，使得机体无法清除异常蛋白质及细胞。设想股市里的“监管们”都被“和谐”了，乱象岂不是丛生？可以说, 对于一个成熟的生物体而言，过度的营养环境下，高活性TOR蛋白就会让生命快快地燃烧。

TOR基因（mTOR）蛋白调控的生物机制

        而对于雷帕霉素是否可以下一步用于人的抗衰老研究，大家都又似乎一致的犹疑了。首先对于生命漫长的人类，用实验室的标准方法来研究实验药物对人的“延寿”功能，即不道德也不太现实。此外TOR基因和它相应的编码蛋白在错综复杂的生物机制中也还扮演着其他的角色。比如雷帕霉素通过抑制TOR基因也被发现可以抑制免疫系统。正是基于这些活性和功能，“改造版的雷帕霉素”-诺华的Afinitor目前已经在临床用于器官移植中的“抗排异”药物和对一些癌症的治疗，在市场上早已为诺华众多的“摇钱树”之一。所以冒然把雷帕霉素用于健康人群，受感染的风险或许会增加。在这个背景下，诺华公司的药物Afinitor在新西兰针对健康老年人群进行探路似的临床研究, 自然引来了无比的兴趣与关注。

  从诺华公布的结果来看，雷帕霉素再一次没有让人类失望。一般来讲, 随着人的衰老，对疫苗的响应率也在逐步的下降。这主要也是源于人体免疫系统的衰老。然而这次试验，通过对老年人注射低剂量的Afinitor，不仅没有给受试者增加感染的风险，相反却提高了这些老年人对流感疫苗的响应率。而且从统计数据来看，响应率几乎和年轻人群相当! 从某种意义可以说，注射“改造版的雷帕霉素”Afinitor, 让衰老的免疫系统一定程度上”返老回春”。这也应该是第一次在人体上，间接的证实了用雷帕霉素抗衰老的可能性。对于后续的研究，2018年诺华把这个项目转给了在美国波士顿新成立的一家生物公司-PureTech。这家公司承诺将投入1500万美元给旗下的子公司resTORbio，并在诺华的研究结果基础上，继续这个领域的抗衰老研究。对于未来的结果，无论是科学家还是普通大众都在更热切得关注着，期待着这个50年前从南太平洋复活节岛开始的科学旅程，会给未来的生命科学带来更多的发现和惊喜，给人类战胜衰老带来更多的希望。

（图片来自网络）

  1513年的春天，西班牙探险家里昂带着他的船队，从波多黎各港出发，前往美洲大陆去寻找当地土著人传说中的“青春不老泉”。虽然这次探险让欧洲人第一次发现了今天“花园般美丽”的佛罗里达州（佛罗里达在西班牙语中就是“鲜花”的意思），然而他所寻找的“青春不老泉”，依然还只存在于人类的传说和梦想中。看来这个梦想只能由生命科学的探险来实现。五百年后，在南太平洋荒僻的的小岛上所发现的雷帕霉素，或许就是照亮“青春不老泉”的一盏小灯。在复活节岛发现雷帕霉素的地方，如今也竖起了一块朴素的铜牌，用葡萄牙语标示出这段科学探险的起点。然而探险还在继续。或许再过很多年，这块不起眼的铜牌也会和岛上那些神秘的石像一起，闻名于世。

复活节岛上标记纪念发现雷帕霉素位置的铜牌（图片来自网络）