生命為什麼會衰老？ 

假若時光可以穿越，讓我帶你回到38億前去看生命的起源，相信你一定會……大失所望。當新生的地球剛剛冷卻，一段被脂膜所包裹的RNA分子獲得了自我複製的能力，地球生命就這樣謙卑而蹣跚地邁出了進化的腳步。然而進化中的第一步卻是無比的漫長和無趣。在最初18億年進化中，無論是最初綻放出生命之芽的RNA生物體，還是後來居上的DNA為遺傳信息的生命，星球的所有生物無不例外地僅以單細胞生命的形式，無聊無助地漂浮在遠古海洋里……，直到有一天一個大個頭的古菌體吞噬了一個小小的氧化菌。奇妙的是，吞噬沒有成為“謀殺”，相反卻演化出生命史中最重要的一次“聯姻”。兩個細菌建立了一個從所未有的新穎共生。大細菌給小細菌提供安全庇護，必要的蛋白和養分，甚至允許它保留自己的DNA可以在自己細胞里繁衍。而作為回報，小細菌則放棄了其他一切生命活動，“專職”利用氧氣為大菌體和自己來製造能量，合成地球所有生命體最寶貴和必要的能量分子-ATP (三磷酸腺苷)。 正如同人類的財富需要轉換成貨幣才能去使用，對於地球上所有的生命體而言，生命活動的所需能量也必須通過ATP分子形式來利用。於是當生命的細胞里開始擁有了這樣的“能量印鈔機”，地球生命進化才由此大步向前。只有從這時起，多細胞的生命才漸漸開始出現，生命的形式才由此變的精彩而複雜。在這之後的二十億年，我們的星球才漸漸擁有了龍騰魚躍的海洋，春暖花開的大陸;漫步或者飛翔的恐龍;以及今天低頭玩手機的“智人“。

     這個二十億年前的”小細菌，就是人類以及所有真核細胞生物體細胞中的線粒體。今天它在你的細胞里已不再是個獨立的生物體，但源自於獨立細菌的特點依然清晰可見。比如，雖然作為細胞器，線粒體依然保留有自己的DNA，並在母體細胞需要更多能量時，也像寄生菌一樣，對DNA進行複製,對自身進行分裂，繁衍出更多的線粒體。此外有趣的是，對於人類而言，線粒體的DNA僅通過母系遺傳給後代。（父系的線粒體DNA在受孕時就被踢走了）這種簡單的單系遺傳也讓今天的生物學家很方便的通過追蹤線粒體DNA的突變，追蹤到一位生活在大約20萬年前南部非洲的女性，是今天人類所謂的“線粒體夏娃”。從線粒體DNA的遺傳變異結果而言，今天所有人類都是可以看成是這位女性的後代。線粒體對生物體而言，它是不可替代的能量中心，是生命活動的引擎。我們生命中的每一次心跳，每一次呼吸，甚至大腦的每一個思考，所需要的能量幾乎都由細胞中的線粒體來提供。如果全部折合分子ATP, 每個成年人每天的生命活動大致需要50-75公斤ATP所轉化的能量。這些都要由你的每個細胞中成百上千的線粒體們在時時刻刻勤勉的製造。

地球生命進化簡圖

     雖然二十億年前奠定下來的“一菌兩制”成為地球今天所有高級生命的能量基石，也並非沒有代價。 高級生命的衰老伏筆也由此埋下。在今天的衰老研究中，科學家無一例外地發現伴隨着衰老的發生，各個組織器官中線粒體的都在發生着明顯的變化。衰老的機體往往和細胞里破損，退化以及數量減少的線粒體在相互對應。雖然由於機體不同的細胞對能量的需求也不同，不同類細胞中線粒體的數量可以從幾百到幾千而不同。但隨着機體的衰老，細胞中線粒體的相對數量可以觀察到明顯下降。而線粒體的結構，從DNA的完整到蛋白的結構也有明顯的破損和退化。細胞中線粒體的差異實際上也是為什麼一個青春少年總有無限精力，而一個耄耋老者總容易睏倦疲乏的根本原因。

年輕人和老年人肌肉細胞中的線粒體比較

    那麼到底是線粒體的退化引起衰老，還是衰老本身導致線粒體的減少和退化呢？醫學臨床上一些線粒體遺傳疾病為研究者們昭示了可信的證據和線索。比如，科學家發現有一類線粒體的遺傳疾病稱為MELAS (Mitochondrial Encephalopathy, Lactic acidosis, and Stroke 線粒體腦病)。這一類罕見線粒體缺損性的疾病常見於兒童，並在只有幾歲的時候就開始發病。最初是肌肉的無力和疼痛。那是因為肌肉細胞往往是機體中對能量的要求是最多的。漸漸的患者的視力和聽力如同衰老一樣開始下降。這同樣是由於缺乏能量，導致能量高需器官中的細胞開始漸漸消亡。然後患者逐漸開始有劇烈的頭疼和癲癇，他們如同很多老年人一樣，由於心臟腎臟，以及消化代謝功能的下降，可能會患上糖尿病。最後，這些兒童患者也如同老年人一樣發展成失明，耳聾，甚至最後出現阿爾滋海默症。這些經常應該是老年性特有的疾病和症狀卻不幸過早地降臨在這些兒童患者身上。這些先天性線粒體的缺損，無疑是這些衰老症狀的元兇。事實上，科學家也注意到，機體中最先開始的衰老，往往也是那些對能量需求最高的器官，比如，肌肉，眼睛，心臟等。相信很多人正是從眼睛“老花”（眼肌無法完全收縮）開始對衰老有了第一個感覺。

     正是基於這些研究和觀察，美國科學家Denham Harman 最先所提出了所謂“線粒體致衰假說”並在科學界漸漸形成了一定的共識和支持。也就是說人體的衰老很大程度上是由細胞中線粒體的退化所引起。線粒體的退化，雖非唯一，但也至少是主要元兇。退化的起因依然可以追溯回二十億年前生命史上那次看似完美的“一菌兩制”的聯姻。生命進化雖然由此飛躍。但其根本的設計缺陷，也讓高級生命體的衰老成為某種必然。作為能量的製造者，線粒體在細胞中可以看成熊熊燃燒的火爐，勤勉不斷的為母體細胞製造和輸出着能量。這是個十分複雜而又時刻不能間斷的過程。不僅有眾多且容易出錯的步驟，卻也同時產生着大量破壞性很強的自由氧基(ROS)，也正如溫暖的火爐邊，四濺的火星自然也難以避免。不幸的是，“火爐”邊上正好放着“能量站”珍貴的圖紙-線粒體DNA. 自由氧基遇到DNA這樣脆弱的分子，其傷害不亞於四濺的火星對圖紙的危險。公平的說自然界進化其實也早已“注意到”這個問題。在二十億年的漫長進化中，線粒體的DNA已經被近可能的被壓縮精簡到很短。同人體細胞核里做擁三萬多個基因段的母體DNA相比，線粒體的DNA實際上僅剩下37個基因段，負責編碼着最基本的13個蛋白。看來為修補這個缺陷，自然進化真的也已經“盡力”了。

       然而遺憾的是即使如此，自由氧基對線粒體的傷害依然不可能完全避免。衰老的腳步也由此跟隨着生命時鐘會緩緩邁開。針對DNA的傷害，人體細胞雖然也一套修復機制，但隨着時光的推移，線粒體所產生的自由氧基對自身的DNA乃至蛋白的損害還是會不斷地積累。細胞對DNA修補速度最終還是會漸漸無法趕上被這些不斷產生的自由氧基所傷害的速度。當作為“製造藍圖”的線粒體DNA一旦因不可修補的損傷而開始丟失或突變，由此而衍生的下一代線粒體不僅會承傳這些缺損和突變，而以此為“藍圖”所衍生的下一代線粒體的蛋白結構上也因此開始帶上了缺損。更糟糕的是正如一個有缺陷的火爐，不會更溫暖，但卻會濺出更多的火星。而一個結構有缺損的線粒體不僅難以同等高效的製造能量，卻會產生更多的自由氧基而對自身造成更多的傷害，從而讓線粒體的不斷缺損退化進入一種惡性的循環之中。從宏觀的個體來講，這也可以解釋為什麼，衰老往往開始總是緩緩的而來，最後卻是在不斷的被加速。

線粒體致衰理論示意圖

逆轉歲月的時鐘

   在08年奧斯卡最佳電影“本傑明_巴頓奇事”中有座逆向而轉的大鐘，是盲人鐘錶師為戰爭中逝去的年輕人特意而制。以此為背景主人公本傑明_巴頓從衰老走向青春的逆行人生的故事平行而精彩展開。現代生物學對線粒體和衰老的研究也讓科學家們似乎窺見到了撥動人體歲月時鐘的可能。線粒體致衰理論的啟示下，科學家也自然意識到，想要撥慢甚至逆轉人體衰老的歲月時鐘，遏制線粒體的衰變或許為這樣的夢想提供了一線希望。那麼科學家們都在進行哪些嘗試呢？

捕捉ROS

    線粒體致衰理論中自由氧基是最直接的禍手。用抗氧劑來中和和捕捉線粒體內所產生自由氧基，是自然最先想到也是最容易的方法。近半個世紀以來，科學家設計了不同的各類實驗，從實驗室到臨床對“抗氧延衰”的想法進行了嚴格的檢驗。然而遺憾的是近幾十年的各類實驗卻表明，服用高劑量的抗氧劑對健康似乎並沒有觀察多大的好處，更談不上延年益壽，在某些實驗中甚至顯示有害。原因何在呢？實際上大多數口服的抗氧劑，通過腸胃消化再經過血液的循環，能進入特定細胞卻依然能保有一定的濃度和抗氧化性的分子寥寥無幾。更不用說，在細胞中還需要再穿過另一層脂膜才能完全到達線粒體內。更詭異的是，在近20億年的共存進化中，線粒體所產生的自由氧基在機體中居然也有了黑白兩面性。一方面有破壞性，而另一面卻又在很多細胞活動中，如基因的表達，免疫系統的應答等，扮演了重要調節的作用。有實驗甚至表明有微量的自由氧基的存在，居然有助於延長實驗動物的壽命。而過量的抗氧化劑則對所實驗動物的健康和壽命有害。雖然當前的確還有少量的科學家在堅持探索更高效的抗氧劑來進行抗衰老研究。 “抗氧延壽”的觀念現在更多的只是被的保健品商家所利用來賺取智商稅。

假借的“上帝之手”

     現代基因技術某種程度上像“上帝之手”改變着人類的社會。 那麼能否能也用這樣的“上帝之手”來撥慢歲月的時鐘呢？生物學家們在嘗試的另一類方法就是用基因技術來“修理”甚至替換細胞中的破損線粒體，正如同修理或者替換一輛舊車的發動機，而使之重煥青春。 方法之一是把需要替換的線粒體DNA重新注射到人體中，再通過某些生物技術的方法把它引入需要替換的細胞線粒體中。用這種方法，科學家們已經在實驗室里可以成功的“修補”了因帕金森症而被損害的小鼠的腦細胞。另一個方法則是更加的逆天並且已昭示出了臨床的希望。那就是希望通過基因技術把線粒體DNA的悉數都轉移到細胞核中，即可以遠離自由氧基的傷害又可以為線粒體的複製提供藍圖備份。前文已經提到， 在近二十億年的自然進化中， 線粒體原有的大部分DNA已經精簡壓縮或被轉移到母體細胞核中。科學家們在這裡似乎希望完成自然進化所未能完成的事-把所有線粒體的DNA悉數轉移到更安全的母體細胞核中，作為合成線粒體蛋白的“藍圖”備份。這近乎科幻的想法，最早在十年前就展示了突破。在實驗小鼠上，科學家利用基因技術成功地把一段線粒體DNA基因引入到母體的細胞核並成功地把這一段人工注入的DNA轉譯成了對映的蛋白。用這種方法，科學家在小鼠模型上也成功地治療了一種線粒體缺損性遺傳病-Leber眼病。這類罕見疾病是由於線粒體DNA的遺傳性缺損，導致線粒體的某些蛋白無法正常合成，而在人類身上則會引起致盲。於是在實驗小鼠上，科學家先把這一類蛋白所相對應人工DNA利用基因技術引入母體細胞核中，並由讓母體細胞成功轉譯合成這一線粒體所缺失的蛋白，這樣的治療在小鼠Leber眼病模型上顯示出了良好的效果。經過科學家多年的努力和探索，一家總部在紐約名為GenSight Biologics生物科技公司在去年12月宣布展開了三期臨床人體實驗。雖然對Leber眼病患者而言無疑是個巨大的福音，對這項技術而言卻只是“牛刀小試”。 重要的是可以潛在地成為是人類征服衰老的第一步。前文提到過線粒體DNA僅僅編譯着13個蛋白。如果這一次臨床實驗順利成功，這也意味着這個技術可以在理論上把線粒體所有DNA悉數人工轉移到母體細胞核中。有了DNA“備份”在細胞核中，線粒體的退化會被有效節制，人體的衰老會被顯著延緩。

腳下的“青春之泉”

      在近幾十年的抗衰老研究中有一些藥物和行為目前已經被科學家所發現和證實，能在一定程度上減緩人類的衰老比如雷帕黴素，二甲雙胍，以及禁食等。這些藥物和行為雖然影響着機體不同的生理機制，但是它們都無不例外地參與着機體的能量代謝和調節。從某種意義上來講，對機體能量的主要製造者-線粒體也應有着間接地保護，對減緩線粒體的退化也起着間接的貢獻。此外在衰老的過程中，線粒體不僅有質的退化，也有量的減少。促進細胞線粒體的分裂和複製（biogenesis），在宏觀上也是減緩機體衰老有效手段。科學家們驚訝地發現，達到這個目的，有一個簡單的方法其實並不需要任何的藥物或尖端技術，居然就是體育鍛煉。科學家從不同的方面觀察到，長期和一定強度的體育鍛煉可以促進機體器官，尤其是高能量需求器官尤其是肌肉；大腦；心臟細胞中線粒體的複製和增生，明顯地提高這些器官細胞中線粒體的數量。通過深入探索生物學家發現，運動的很大一部分生物功能是激活了人體一個掌控能量代謝重要生物信號通路-AMPK通路。。生物學上大部分的生物信號通路都如同蛋白的多米諾骨牌般複雜而精巧。AMPK通路也不例外。 在這個通路上起關鍵作用的蛋白是激酶AMPK。 它的激活會導致激活另一種名為PGC-1α的基因轉譯蛋白。正如其名一樣，激活後的PGC-1α 進入細胞核對DNA上相應的基因進行轉譯，從而促使細胞合成另一類基因轉譯蛋白TFAM。最後在蛋白PGC-1α和TFAM共同作用下，又會對線粒體DNA也進行了相應的轉譯，從而激活並開啟了線粒體的分裂和複製的信號。更有趣的是科學家還發現，運動和禁食居然可以激活機體同一個生物信號通路。也就是說運動和禁食這兩種完全不同的行為，對機體的影響卻有一定程度的相通。看來“管住嘴；邁開腿”似乎不僅是減肥的口號，或許也是長壽的秘訣。當然面對那些好吃懶做的人類，科學家們自然也不會袖手旁觀。針對這生物機制的發現， 已經開始有科學家成立科技公司來試圖尋找藥物影響這一信號通路。試圖不需挨餓，不必流汗 而是用藥物地達到相同的目的。比如位於美國聖地亞哥的生物科技公司 Epirium Bio宣布自己已經有了初步的結果，並在吸引投資準備臨床實驗。不過在這遙遠的的神藥到來之前，今天最好的抗衰良藥或許就是一雙跑鞋。

體育運動誘發細胞線粒體增生的生物機制

   長達38億年的生命長河中，在沒有線粒體的前18億年，生命是簡單，無聊和無趣的。而只有當這個充滿活力的“小細菌”共生到生命體中，進化才得以飛躍，生命才變得精彩。某種意義上講，這一事件或許比生命起源來的更偶然和重要，雖然也給生命的衰老帶來必然。不過窺見和理解了這一生命進化中的秘密，應當也為那些不懈尋覓青春不老泉的科學家們點亮了一盞小燈。我們或許可以憧憬着未來的“青春不老泉”，或許只是一針“線粒體重塑劑”-回春我們機體細胞中的線粒體。不僅延緩我們的衰老， 更憧憬的是可以讓我們不論在何等年齡依然可以去精力充沛的享受生命，像家中十幾歲的少年一樣，可以在陽光下的網球場數小時地奔跑，可以在崎嶇的山路上不知疲倦地騎上山巔……。最後值得一提的是最早提出線粒體致衰理論的美國科學家D. Harman。直到他八十多歲的時候，依然每天堅持着兩英里長跑鍛煉，健康地活到了九十八歲。看來無論是在理論還是實踐這位可敬的科學家都已經為人類樹立了榜樣。