聊聊有关食盐与抗癌的新发现 氯化钠 (NaCl)，是食盐的主要成分，其来源主要是海水或地下卤水。 食盐是各种生理过程不可或缺的无机化合物，其在调节细胞外液的渗透压和维持体液平衡方面的重要性早已为人所熟知，因为生命体内血液中的钠离子浓度直接关系到体内酸碱平衡和体液安全水平的调节。其次，由信号转换导致的神经冲动的传导也是由钠离子调节的，故而氯化钠在维持神经和肌肉的正常兴奋性上也发挥作用。此外，氯离子也主要存在于细胞外液，并在体内参与胃酸的生成。 一般来说，成人体内所含钠离子的总量约为60 克，其80% 存在于细胞外液，即在血浆和细胞间液之中。 当今的健康飮食均建议中老年人群在餐饮上少盐少糖，因为食盐摄入过多容易引起血压升高，也会加重肾功能负担等等的不利因素。有些人竟为此操之过急，在飮食中过度减少或排斥食盐的摄入。 然而，近期有三篇研究论文挺身而出为摄入食盐的必要性，提出新的证据。他们发现氯化钠能对抗T-细胞功能障碍，促进肿瘤消退。高盐饮食可通过调节髓源性抑制细胞 (MDSC) 的活性来激活抗肿瘤免疫监测，从而抑制肿瘤生长。这些研究结果揭示了食盐对免疫功能具有不可忽视的潜在影响。 A: 2020-4，南京大学生命科学学院董磊教授团队等在 Nature Communications 期刊发表了题为：High-salt diet inhibits tumor growth in mice via regulating myeloid-derived suppressor cell differentiation 的研究论文。 该研究颠覆了以往的认知，表明高盐饮食或许并非总是有害的，至少对于肿瘤治疗来说反而是的。小鼠体内实验性研究结果表明：高盐饮食通过调节髓源性抑制细胞 (MDSC) 的活性来激活抗肿瘤免疫监测，从而抑制肿瘤的生长。 据报道，高盐饮食会改变CD4+ T-细胞分化，倾向于产生辅助性T-细胞17 (TH17细胞)。高盐饮食通过影响分化过程，降低了髓系抑制细胞的免疫抑制能力，从而增强抗肿瘤免疫反应，导致肿瘤生长减慢。还有研究显示，高盐饮食通过上调自然杀伤 (NK) 细胞的频率和激活标记以及下调NK细胞抑制信号，能强力抑制肿瘤生长。(学术术语很难读懂，建议跳跃性阅读，重点是读其结论) 近年多有研究发现，外周离子有可能在调节T-细胞效应功能方面发挥作用。 1) 坏死的肿瘤微环境中钾离子 (K+) 富集，并抑制T-细胞受体 (TCR) 驱动的效应程序，同时促进这些细胞的干细胞特性，从而促进其自我更新、增殖和多能性。这提示钾离子是一种由肿瘤诱导的离子检查点，可影响T-细胞效应功能。2）升高的钠离子 (Na+) 浓度被证明在极化条件下强烈促进辅助性T-细胞17 (TH17细胞) 的分化，并在再刺激时上调这些细胞的自我调节细胞因子。3）钠离子可通过扰乱线粒体呼吸来消除调节性T-细胞 (Treg细胞) 的免疫抑制功能。4）钠离子通过mTORC2信号通路促进了TH2细胞的反应，这对过敏性疾病的发病机制有重要意义。 然而，钠离子对CD8+ T-细胞的直接作用，以及对抗肿瘤细胞毒性的影响尚不清楚。(学术术语很难读懂，建议跳跃性阅读，重点是读其结论) 2024-8-28，《自然免疫学Nature Immunology 》杂志同期发表了两篇研究论文，进一步证明氯化钠可增强人CD8+ T-细胞的活化状态和效应功能，增强其肿瘤杀伤能力。这些研究发现为高盐抗癌的研究结果提供了作用机理方面的支持和论证。由此可见，食盐可作为抗肿瘤免疫的正向调节因子，对肿瘤免疫治疗和癌症预防具有潜在意义， B: 德国慕尼黑工业大学Christina E. Zielinski主持的研究团队之论文题为：Sodium chloride in the tumor microenvironment enhances T cell metabolic fitness and cytotoxicity（肿瘤微环境中的氯化钠可增强T-细胞的代谢适应性和细胞毒作用）。 【学术背景知识: CD8+ T-细胞具有靶向肿瘤的活性，能产生强大的细胞毒效应。这种效应具有目标特异性、强大的效应功能和可长期维持之特色。肿瘤微环境 (TME) 一旦经过限制T-细胞的浸润、损害T细胞的维持和抑制效应功能，就会抑制抗肿瘤免疫反应。再者，在肿瘤微环境 (TME)中，CD8+ T-细胞能抑制肿瘤发展，但其不可避免地会走向耗竭，变得功能失调。】 在这项研究中，研究团队发现，肿瘤组织内的钠离子浓度升高，在肿瘤浸润免疫细胞的转录组上留下了印记。進而研究了外周钠离子浓度升高如何影响CD8+ T-细胞的激活和效应功能，并确定了一种将离子失衡与代谢T-细胞重编程和肿瘤控制联系起来的分子机制。(学术术语很难读懂，建议跳跃性阅读，重点是读其结论) 简言之，该研究发现，乳腺癌患者的实体瘤组织中钠含量有所增加。用食盐对人CD8 T细胞进行预处理，随后让其与肿瘤细胞“正面交锋”。结果显示，食盐提升了CD8+ T-细胞摄取糖和氨基酸的能力，增加了其能量产出，从而改善了细胞的代谢适应性，使其能更好地清除肿瘤细胞。研究团队给小鼠注射了经过食盐预处理的CD8+ T-细胞后，观察到其体内的胰腺肿瘤明显缩小。可见这些由钠离子引起的效应在体外和体内均可增强对CD8+ T-细胞肿瘤细胞的杀伤作用。也就是说，食盐中的钠离子可增强CD8+ T-细胞的免疫反应，进而增强免疫细胞CD8+ T-细胞对肿瘤的“战斗力”。
其作用机制是，氯化钠诱导的CD8+ T-细胞变化与钠离子引起的Na+/K+-ATP酶活性上调有关，继而导致膜超极化，续而放大由T-细胞受体 (TCR) 介导的钙离子(Ca2+) 流入和激活下游的TCR信号通路。换言之，钠离子通过激活CD8+ T-细胞膜上的钠钾泵，引发了膜电位的微妙变化，从而增强了T-细胞受体的活性。这种信号放大使免疫细胞能更方便有效地杀死肿瘤细胞。此外，食盐还扮演了“能量补给站”的角色，延缓了CD8+ T-细胞的疲劳进程，使其能持续高效地抗击肿瘤。(学术术语很难读懂，建议跳跃性阅读，重点是读其结论) 因此，研究团队提出氯化钠是急性抗肿瘤免疫的正向调节剂，可用于T-细胞例如CAR-T细胞的调节 (例如经过氯化钠预处理的CAR-T细胞活性，会得到增强)。 C: 意大利IRCCS人文研究医院Enrico Lugli领衔的研究团队之论文题为：NaCl enhances CD8+ T cell effector functions in cancer immunotherapy（NaCl增强CD8+ T-细胞在肿瘤免疫治疗中的效应功能） 【学术背景知识: 在识别抗原之后，CD8+ T细胞会经历一系列分化步骤，从初始状态转变为效应细胞和记忆细胞状态，从而能够识别并消除外来抗原并长期存在。可是在肿瘤微环境 (TME) 中，这些T-细胞通常会面临持续的抗原暴露和抑制信号，从而进入一种被称为“耗竭”或“功能障碍”的适应性低反应状态。从而逐渐丧失效应功能、减少增殖以及表达多种抑制性受体。因此，其中的PD-1和CTLA-4也是临床肿瘤免疫疗法的重要靶点。 尽管从生理上控制T-细胞过度激活是至关重要的，以期避免免疫病理的发生，但肿瘤细胞却利用这些机制，通过创造抑制性环境来促进T-细胞功能障碍，从而逃避免疫介导的破坏。故此，功能障碍的T-细胞给癌症免疫治疗带来了挑战，逆转T-细胞功能障碍已成为开发更有效癌症治疗方法的关键所在。 在遇到抗原后，T-细胞的分化和获得完全效应功能的过程部分由涉及AKT-mTOR通路的合成代谢程序驱动。在所有活细胞固有的跨膜电化学梯度的驱动下，这种合成代谢需要从细胞外环境中持续吸收和利用营养物质。宏量营养素 (例如葡萄糖、脂肪酸和氨基酸) 与免疫信号通路复杂协调，控制免疫细胞的功能和分化。此外，微量营养素 (包括离子) 也可以发挥关键作用。 氯化钠在不同的背景下都能调节免疫反应，凸显了它在细胞激活、分化和效应功能方面的多方面免疫调节作用。与之相似，新近的研究也强调，肿瘤微环境中升高的钾离子浓度可诱导CD8+ T-细胞处于代谢饥饿状态，限制其获得效应功能。镁离子 (Mg2+) 似乎在调节免疫系统方面也有着至关重要的作用，CD8+ T细胞表面的共刺激分子LFA-1需要镁离子来激活其结构，一旦被激活，它会促进钙流、信号转导、代谢改变、免疫突触发育，并最终促进靶向细胞毒性反应。因此，代谢重编程已成为增强免疫功能和改善免疫治疗结局的一种有前景的治疗途径。】 在这项意大利的研究中，其团队探索了氯化钠对免疫功能的影响，特别是对CD8+ T-细胞的影响。该研究通过结合体内和体外方法以及高维度单细胞分析，证明了氯化钠可增强人类和小鼠CD8+ T-细胞的效应功能，从而在体内和体外破坏肿瘤。氯化钠介导的重编程在很大程度上依赖于从微环境中摄取的谷氨酰胺的增加，导致细胞发生转录、代谢和表观遗传学重编程，这与癌患者的细胞在PD-1阻断后重新焕发生机所类似。 具体来说，在CD8+ T-细胞培养期间，氯化钠补充剂诱导效应细胞分化、干扰素-γ (IFN-γ) 产生和细胞毒性，同时保持负责干细胞样可塑性的基因网络，因此，在人源化小鼠模型中，对采用特异性肿瘤T-细胞移植产生了更优越的抗肿瘤免疫反应。在小鼠体内实验中，高盐饮食可以CD8+ T-细胞依赖的方式抑制终末分化，增强CD8+ T-细胞的效应能力，从而抑制了肿瘤生长。从机制上来讲，氯化钠增强了谷氨酰胺的消耗，这对于转录、表观遗传和功能重编程至关重要。 在人类肿瘤中进行抗原识别并预测对免疫检查点阻断疗法 (ICB) 有良好反应的CD8+ T-细胞是与由氯化钠诱导的CD8+ T-细胞相似的。因此，氯化钠代谢是CD8+ T-细胞效应功能的调节剂，对癌症免疫疗法具有潜在影响。 
总而言之，以上一系列的研究发现揭示了氯化钠潜在的免疫保护作用，并为免疫反应的代谢重编程提供了新见解，这对肿瘤免疫疗法和癌症预防均具有深远影响。并清楚地提醒大家，食盐可作为抗肿瘤免疫的正向调节因子，对肿瘤免疫治疗和癌症预防的意义非凡。 据此可知，人们应该避免过分少盐飮食。只看到食盐有升高血压的可能，而忽视食盐的免疫保护作用，这种偏颇的做法是完全不足取的! 大家需要根据自身的健康状况，适当增加烹饪的盐量，维持体内氯化钠总量在正常水平。这不但使菜肴更加有滋有味，同时也有助于提高氯化钠的摄入量，激活和保护免疫细胞的正常功能。 平时大家提倡的平衡飮食亦须要落实到食盐上，切知：平淡无奇的氯化钠也是一种抗癌免疫的激活剂。
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