再访广岛

【德】麦考·帕默  著

郎伦友  译

第二章  第十一节

2.11 生物辐射效应

2.11.1 DNA（脱氧核糖核酸）的损伤和修复

  我们已经看到了，电离辐射把分子转化为自由基（见2.4.1一节）。有一种丰富而又特别活跃的自由基就是羟基（），它是由水转化形成的。羟基与细胞内的任何物质都能发生反应，包括蛋白质分子和细胞膜。但它最主要的靶物质是DNA，这并不是因为与DNA发生的是什么特殊的反应，而仅仅是因为DNA的特殊生物学功能。其他分子一旦受到损伤，总是能够被替代，但DNA却不能——它由每个细胞和每个有机组织遗传给下一代。因此必须保护DNA免于受到任何损伤，因为即使一段DNA（一个基因）发生哪怕一点点化学变化，都能引起潜在的具有严重后果的遗传突变。

  生物体在进化的过程中经受了自然界的辐射，已经开发出了一种相当精密的机器，能够复制被辐射损伤的DNA。为了发现损伤，这台机器不停地扫描DNA，一旦发现损伤，就会根据损伤的程度作出反应。如果认为损伤是有限的，细胞就会尽力进行修复。在许多情况下，这种修复都会十分成功，DNA恢复到原来的完好状态；如果DNA的两个链条有一条是完好的，修复的机会很大，因为完好的DNA链条能够为修复另一条提供样板。相反，如果一个DNA分子的两根链条都被切断，细胞仍然有可能成功修复断裂，恢复为一个完好的DNA分子；但是两根链条上最关键的核苷酸序列可能发生了改变。一旦出现这种情况，损伤就有可能变成永久性的——发生的突变现在就会遗传给所有的子细胞。

  只要羟基的局部浓度足够高，一个羟基就能够轻而易举地切断一根DNA链条。然后有可能在一对链条上同时发生断裂，发生上文所述的双股链条断裂的情况。（脚注19）这就是为什么α-粒子在很短的距离内能够沉积所有能量，从而产生很高的局部能羟基浓度，具有非常高的相对生物效应的原因。因此，羟基是由电离辐射引起DNA损伤的主要介质。

2.11.2 细胞凋落

   DNA的修复似乎是一种“很容易理解”的应对策略，一个令人感到很意外的策略是细胞凋落，或者叫程序性细胞死亡。人体中每一个含有DNA的细胞（脚注20）在DNA受到的损伤过大时，都会“剖腹”自杀，因此有害突变在后代中发生的机会变得更大。在对凋落细胞的观察中，看到的关键性效应是含有DNA的细胞核的毁灭；这种情况用普通的光学显微镜就能观察到，而且是分子级的DNA碎片。

   有趣的是，在不同的组织中，细胞对DNA损伤水平的重视程度明显不同，它们不但会放弃修复，而且让细胞凋落。这种组织依赖性阈值在很大程度上说明了在辐射过程中观察到的器官损伤的顺序。在主要的器官系统中，首先受到影响的是骨髓，各种类型的血细胞的再生也随之受到影响；其次最敏感的是肠粘膜。另外，由于对DNA损伤的这种反应深入到了各种组织中，因此可以理解，除了辐射，其他损伤DNA的物质（如硫芥子气）当然也会造成类似的器官损伤。

2.11.3 细胞增殖速率和辐射敏感性

  辐射敏感性的差异不只存在于组织之间，而且也存在于组织之内。在一个再生能力活跃的组织里，细胞们形成一个亚群连续体，这个连续体包括从快速分裂且未分化的细胞到那些已经完全分化不再分裂的细胞（图2.6）。大多数快速分裂的细胞也是对辐射最敏感的细胞；分化了的细胞已经获得了组织的所有特性，它们需要起组织的“工蜂”作用，对辐射的敏感性很低。

图2.6  组织内细胞的辐射敏感性和分化。

Low dose ：低剂量  ；     high dose：高剂量；

Radiosensitivity：辐射敏感性 ；  latency interval：潜伏期  ；Differentiation/tissue function：分化/组织功能；

Time/cell generations：时间/细胞世代。

在大多数组织内，都存在一个处于分化阶段的细胞连续体。分化最少、再生能力最强的细胞对辐射也是最敏感的。因此较高的辐射剂量将会耗尽较多的高分化细胞，缩短潜伏期，而充分分化的功能细胞的缺乏就成为了临床表现。

  如果组织暴露在剂量比较低的辐射中，那么只有最敏感、分化最差的细胞有可能被杀死。不完全分化的细胞将继续成长，维持组织功能一段时间；这与对潜伏期的临床观察是一致的。在这种潜伏期中，一个接受辐射治疗的患者可能表现得很稳定，甚至有所改善。较高的剂量也会伤害不完全分化的细胞，干细胞。所有分化的细胞都是从干细胞中产生的，因此这种伤害导致对组织的不可逆转的、潜在的损伤。这些观察结果都与急性辐射病有直接关系。

2.11.4 辐射效应的确定性和随机性

  每一次由于电离辐射所造成的DNA损伤，基本上都是随机发生的。有些整体生物效应即使是发生在个体身上，肯定也服从大数定律，它们以一个可预测的确定的方式表现出来。任何DNA的损伤都会促使细胞凋落，不管它们处在基因组的什么正确位置上，只要受损的DNA的数量超过了特定类型的细胞的特定阈值。这个阈值就是损伤的数量在可预知的范围内随辐射剂量的变化。此外，由于细胞凋落是辐射病和胎儿死亡或畸形的潜在机制，所以这些也是由一定的剂量反应关系所决定的；当剂量超过2戈瑞（Gy）时，这两种情况就会变得明显起来。（见8.2节和12.1节）辐射性白内障也属于这类情况。（见12.3.2一节）

  另一方面，辐射诱发的DNA损伤为了把一个正常的细胞转化为癌细胞或白血病细胞，就必须以特定的方式影响每一个特定的基因。整个损伤只有非常小的部分会受到这种特定的影响；所以癌症和白血病即使是在那些曾经暴露在高剂量辐射中的人群里也是相当罕见的。此外，大多数癌症都不是经过一次，而是多次细胞突变才引发的，然后变为严重恶性的。辐射可能会导致一些突变，但还需要额外的基因突变才能显现恶性的表现型。因此，癌症和白血病要在事件发生后几年，甚至几十年才变得明显。（脚注21）

  由于癌症和白血病是个体的随机事件，与辐射剂量无关，当然它们在人群中有它们自己的大数定律。然而对于癌症与暴露在辐射中的确切剂量的关系，目前仍然存在争议；没有多少研究能够声称对大规模的人群进行过调查。（见12.1.5一节）

2.11.5 辐射与硫芥子气各自引发的DNA损伤的相似之处

  以上我们已经指出了DNA的双链断裂是电离辐射引起的突变和细胞死亡的关键机制。关于这一点，我们应该注意的是，尽管潜在的化学反应是不同的，不涉及羟基，但硫芥子气也能够造成DNA双链的断裂。【52】这个研究结果可以说明硫芥子气的生物效应与辐射的生物效应惊人的相似。关于硫芥子气与DNA的反应以及与人体内其他分子的反应，我们将在第七章进行更加详细的讨论。

【脚注】

19，然而关于诱导双链断裂是只需要一个羟基还是多个羟基以及电离粒子和DNA分子之间的直接相互作用，存在着一些争论。研究结果的不同似乎是因为受到染色质凝聚程度和自由基清除剂丰度的影响。【50，51】

20，红血球细胞和血小板没有DNA，因此它们是例外的。然而存在于骨髓中的红血球细胞的前体细胞含有DNA，因此是细胞凋落的主体。

21，在某些白血病中所需要的突变的数量比在实体肿瘤中的要低，因此白血病往往发生得比较快，这种现象在广岛和长崎也观察到了。