喜見攻克胰腺癌的曙光 

胰腺癌之所以有“癌中之王”之惡名，就是因為它是一種惡性程度很高，診斷和治療都十分困難的消化道惡性腫瘤。

近年來，胰腺癌發病率和死亡率明顯上升，胰腺癌早期的確診率不高，一般確診之時往往已是晚期，此時癌細胞已經擴散，難以治療，非常兇狠。5年生存率不足7%，是預後最差的惡性腫瘤。而胰腺導管腺癌則是胰腺癌的最主要類型，占胰腺癌的90%。

據WHO最新數據，胰腺癌是2020年中國以及華人發病人數第七的癌症(2020年預計新增12萬)，死亡人數第六的癌症 (2020年預計死亡12萬)。

目前，免疫檢查點抑製劑在多種類型癌症中取得了非常好的療效，甚至是改變了癌症治療格局，但這種治療方法對胰腺癌患者卻沒什麼幫助。究其原因，發現胰腺癌是所謂的“冷腫瘤”，導致免疫系統無法靶向和摧毀。

近日，美國愛因斯坦醫學院的研究人員在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發表了一篇別出心裁的研究論文，題為：Listeria delivers tetanus toxoid protein to pancreatic tumors and induces cancer cell death in mice (李斯特菌將破傷風類毒素蛋白輸送到胰腺腫瘤並誘導小鼠癌細胞死亡)。

該研究團隊竟然異想天開，開發了一種全新的治療策略。他們用基因工程改造的表達破傷風毒素感染李斯特菌，再用這種李斯特菌去感染移植胰腺癌的小鼠。此李斯特菌會在腫瘤組織留存而被健康組織清除，從而激活體內T-細胞殺傷腫瘤。在結合吉西他濱等化療藥物之下，T-細胞能快速清除胰腺癌細胞而將癌症轉移減少87%，並大幅延長實驗動物的壽命。

破傷風疫苗的新用途

說起破傷風，絕大多數人都不陌生，因為在小時候都接種了破傷風疫苗。它是由破傷風桿菌產生的毒素製成的破傷風類毒素，被用來預防破傷風桿菌感染導致的疾病。

破傷毒類毒素可誘導特異性記憶T-細胞，並終生循環於血液中。接種這種疫苗後，若一旦接觸到破傷風桿菌產生的破傷風毒素，就會產生強烈的免疫反應。

研究團隊使用與人類相同的破傷風疫苗來接種胰腺癌模型小鼠，然後將編碼破傷風毒素的基因整合到非致病性的李斯特菌中，這種細菌能夠快速感染人體細胞並在組織內傳播。然後，研究團隊用這種改造過的李斯特菌注射到預先已接種了破傷風疫苗的胰腺癌模型小鼠中。

由此將破傷風毒素輸送到細胞中，經細菌感染胰腺癌細胞可有效地激發針對胰腺癌細胞的有效且特異性的免疫反應。

利用癌症的抑制性環境

李斯特菌實際上非常弱，很容易被人和動物的免疫系統殺死，但在腫瘤微環境中除外。所以這項治療策略實際上是利用了胰腺癌的抑制性腫瘤微環境，這些李斯特菌能夠在胰腺癌腫瘤區域可以長時間存活，而在健康組織中，這些李斯特菌會被免疫系統很快清除掉。

一旦這些經改造的李斯特菌感染了腫瘤細胞，它們的破傷風毒素基因就會在腫瘤組織中表達破傷風毒素，從而誘導強烈的免疫反應。破傷風毒素激活之前因接種破傷風疫苗所預先存在的破傷風特異性記憶T-細胞，激活CD4 T-細胞攻擊並殺死癌細胞。

此時添加低劑量的吉西他濱（一種降低免疫抑制的化療藥物）可以進一步增強T-細胞反應。這種治療方法，能夠讓小鼠的胰腺腫瘤大小平均縮小了80%，癌症轉移則減少了87%，且接受治療的小鼠比未接受治療的小鼠壽命延長40%。

此外，研究團隊表示，這種治療方法還可以用於治療胰腺癌之外的其他類型的癌症，例如卵巢癌等目前免疫治療效果不佳的癌症。

據悉，這項研究已經被授權給 Loki Therapeutics 公司進行後續的商業化開發，該論文的通訊作者 Claudia Gravekamp 教授是 Loki Therapeutics 公司的聯合創始人及其首席科學家。