偉哥的另類妙用 對於成年人來說，”偉哥” 可謂大名鼎鼎，幾乎到了無人不曉的地步。 偉哥實際上是一類5-磷酸二酯酶 (PDE5) 抑製劑的俗稱。其作用原理是選擇性阻抑5-磷酸二酯酶，促進平滑肌鬆弛，促使男性的關鍵部位動脈血流增加，從而增強功能，改善性生活。很多人對此是“又愛又恨”，愛的是為自己"重振雄風" 助力，而恨的是在服用之後，感覺對身體影響還是蠻大的。 輝瑞公司開發的西地那非是最早的偉哥 (短效)，第二代偉哥是他達拉非 (長效)，第三代偉哥是伐地那非 (起效快)，還有第四代他達拉非 (起效快速)。它們都是PDE5 抑製劑，被譽為治療男性勃起功能障礙 (ED) 的靈丹妙藥，而且具有安全且耐受性良好的優點。 近年來對於偉哥的藥用研究開始走向“歧”途，也就是開始探索它的另類妙用。除了用於治療肺動脈高壓和男性勃起功能障礙，偉哥或許還有更多的新用途。 (1) “偉哥” 有助治療食道癌 食管癌在中國尤為突出，全球每年新增和死亡的食管癌，均有超過一半在中國。據世界衛生組織國際癌症研究署 (IARC) 發布的2020年全球癌症負擔數據，食管癌是世界年新增人數位列第8，年死亡人數第6的惡性腫瘤。 2022年6月21日，英國南安普頓大學醫院的研究人員在 《Cell Reports Medicine》上發表了論文，題為：Phosphodiesterase type 5 inhibitors enhance chemotherapy in preclinical models of esophageal adenocarcinoma by targeting cancer-associated fibroblasts (5-磷酸二酯酶抑製劑通過靶向癌相關成纖維細胞，在臨床前模型上增強對食管腺癌的化療) 。 該研究中使用的PDE5抑製劑是伐地那非，由拜耳和GSK公司開發。研究發現，與健康的食管組織相比，食管腺癌細胞中5-磷酸二酯酶 (PDE5) 為顯著高表達，而它在腫瘤微環境中的癌症相關成纖維細胞也同樣高表達。並且PDE5 的高表達都會造成較差的總生存率，這表明 PDE5 是有效治療食管腺癌的靶點。 食管癌主要分為食管鱗癌和食管腺癌，其中食管腺癌預後較差，五年生存率低於20%。究其原因，很大程度上是因為易產生化療耐藥性，80%的患者對化療無應答。 食管癌的化療耐藥受腫瘤微環境的影響，如：癌症相關成纖維細胞，它們為腫瘤提供營養，對腫瘤的生長很重要，會發揮保護作用，並阻止化療藥物產生效果。 研究團隊從8名食管腺癌患者的15個組織活檢樣本中提取了腫瘤細胞樣本，並進行培養，然後對這些體外培養的腫瘤進行 偉哥+常規化療的聯合治療試驗。在12個臨床中化療反應較差的樣本中，有9個通過偉哥靶向癌症相關成纖維細胞時，癌細胞對化療重新變得敏感。 該研究結果提示，偉哥通過抑制PDE5，靶向腫瘤周圍的癌症相關成纖維細胞，從而逆轉食管腺癌的化療耐藥性。並證實PDE5抑製劑與化療配合的治療策略能更好地抑制食管腺癌。 研究團隊進一步在人源腫瘤異種移植模型上測試了這種聯合治療，結果表明這種聯合治療比單獨的化療更好地抑制和縮小腫瘤，且無不良副作用。 由於這些藥物的安全性得到證實，以及該臨床前研究的積極結果，該研究團隊表示，下一步將進行I/II期臨床試驗，測試偉哥聯合化療治療晚期食管癌患者。 該研究負責人Tim Underwood 教授表示，如果臨床成功的話，將挽救眾多食管癌患者，是治療食管癌這種難治性疾病的巨大進步。此外，這項研究也可能為 PDE5 抑製劑在其它類型癌症的應用打下了一定的基礎。 (2) “偉哥” 或可防治阿爾茨海默病 阿爾茨海默病是最常見的神經退行性疾病，俗稱“老年痴呆”，，患者的症狀是出現記憶力衰退、學習能力減弱，並伴有情緒調節障礙以及運動能力喪失，對個人、家庭乃至社會的造成極大的負擔。目前，全球約有5000萬人罹患阿爾茨海默病。隨着人類平均壽命增長，老年化社會加劇，阿爾茨海默病的患病率也在不斷上升，預計到2050年，阿爾茨海默病患者將增加至1.5億以上。 2021年12月6日，美國克利夫蘭醫學中心的程飛雄團隊在《Nature Aging》發表了研究論文，題為：Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease 。 研究團隊利用一種計算方法整合遺傳學數據和其它生物學數據，構建了能展現阿爾茨海默病生物學特徵的13個疾病 “內表型模塊”。再將這些模塊繪製成一個包含了351444種人類蛋白互作的大型網絡，隨後計算1600種FDA批准藥物的網絡接近度分數，分數越高表示該藥物在阿爾茨海默病相關模塊中能與多種分子靶點進行物理相互作用。 分析結果顯示，偉哥西地那非是得分最高的藥物之一，而且之前有臨床前研究表明西地那非可以顯著改善認知和記憶，這提示了該藥或能影響阿爾茨海默病。 為了驗證西地那非與阿爾茨海默病的關聯，研究團隊進一步分析了美國723萬人的保險理賠數據，發現服用西地那非與隨訪六年後確診阿爾茨海默病的風險降低69%有關。 研究團隊繼而校正了性別、年齡這些潛在影響因素。校正後的數據表明，西地那非與男性隨訪6年後阿爾茨海默病確診風險降低73%有關，與女性風險降低35%有關。與65-74歲年齡的人風險降低62%有關，與75歲及以上的人風險降低51%有關。 這些結果提示，偉哥西地那非的用藥可顯著降低阿爾茨海默病的發病風險。 研究團隊進而採用得自阿爾茨海默病患者的誘導多能幹細胞的人類小膠質細胞和神經元，進行體外實驗。觀察到偉哥能增加神經軸突生長，並降低tau蛋白的異常磷酸化，提示西地那非在降低阿爾茨海默病風險方面，頗具有益潛力。 將來或許有一天可以看到偉哥老藥新用是治療阿爾茨海默病的一個選項。 (3) “偉哥” 或可預防心源性猝死 心律失常伴有心臟病發作，或由心臟病引起心律失常。雖說是良性的，但心律失常會引起心悸、呼吸困難、昏厥等症狀，嚴重的話會導致猝死。目前臨床上有β-受體阻滯劑和植入式除顫器等治療心律失常，但並不總是有效。 2021年9月，英國曼徹斯特大學的研究人員在《Circulation Research》期刊 (IF=14.467) 發表了題為：PDE5 Inhibition Suppresses Ventricular Arrhythmias by Reducing SR Ca2+ Content 的研究論文。 2016 年，該團隊對糖尿病患者的研究中觀察到，偶然使用偉哥與降低心臟病發作風險和提高心臟病發作存活率有關。2019 年，該團隊又發現，偉哥可以減緩甚至逆轉綿羊心力衰竭的進展。 由於人類心臟大小、解剖結構和電生理行為與綿羊相似，這項研究在離體的綿羊心肌細胞上進行了研究。為了避免偉哥西地那非對雄性作用的干擾，研究團隊使用雌性綿羊進行研究。 雖然鈣是心臟泵血活動的關鍵驅動因素，但當鈣的超負荷時則是引起心律失常的根本原因。也就是說，當少量鈣進入心肌細胞時，它會觸發儲存鈣的肌質網釋放大量的鈣。若有心臟病時，肌質網會產生鈣過載，這反過來會使心臟在錯誤的時間跳動，導致心律失常。 該研究發現，偉哥西地那非能抑制心肌細胞中的鈣過載，從而會在90秒內抑制因鈣而異常引起的心律失常，還降低尖端扭轉型室性心動過速的風險 (註：尖端扭轉型室性心動過速則會導致心源性猝死)。此外，研究團隊認為西地那非還可以治療其它類型的心律失常。 這項研究表明，5-磷酸二酯酶可能在導致心肌細胞鈣過載引起的心律失常方面發揮重要作用，而偉哥西地那非能抑制5-磷酸二酯酶 (PDE5)，因而預防和治療心律失常。 曼徹斯特大學首席研究員Andrew Trafford教授表示，目前還需要做更多的工作，但距離一個有效而又強大的治療心律失常的替代方法越來越近了。 須強調的是，目前。偉哥還不是可以自行用藥治療任何患有心律失常的時候。 (4) “偉哥” 或可降低冠心病患者死亡和心臟病發作風險 2021年3月，瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡大學醫院Daniel P. Andersson醫學博士和同事發表在《美國心臟病學會雜誌》上的一篇論文中指出，正在接受勃起功能障礙治療的穩定型冠心病男性，如果他們的用藥是5-磷酸二酯酶抑製劑 (偉哥) 而不是前列地爾 (主要是心肌梗死，血栓性脈管炎、閉塞性動脈硬化等症的臨床用藥)，死亡風險更低。並且心肌梗死、血運重建術、心衰住院和心血管死亡的風險顯著降低。 研究人員使用來自瑞典患者登記冊和瑞典處方藥物登記冊的數據，該數據收是集從2006年持續到2013年。比較了16,548名接受PDE5抑製劑 (偉哥) 治療的男性和1994名接受前列地爾治療的男性。服用前列地爾的患者年齡較大，較有可能有合併症 (心力衰竭、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、中風、PAD、活動性癌症和房顫)，也更有可能服用心血管藥物。 在平均5.8年的隨訪中，PDE5抑製劑組的死亡率為14%，前列地爾組為26%。在對潛在混雜因素進行調整後，PDE5抑製劑對死亡率、心肌梗死、心衰住院、心血管死亡率和血管重建術的風險繼續顯著降低。 PDE5抑製劑，無論是西地那非、他達拉非還是伐地那非，都是口服的。相比之下，前列地爾是一種局部注射使用的血管擴張劑，不會發揮全身作用。 該研究的意義，主要在於提示了偉哥一類PDE5抑製劑，在改善男性功能障礙的基礎上，或許對改善心血管疾病風險有一定的潛在獲益，而且該類藥物也顯示出對血管內皮損傷有一定的修復作用。 在2017年，卡羅林斯卡醫學院兼任教授馬丁·霍爾茲曼和他的同事們發現，有過心臟病發作史的男性對偉哥這種藥物的耐受性較好，該藥甚至可以延長預期壽命，防止再次發生梗塞和心力衰竭。 不過，霍爾茲曼強調，只有隨機對照試驗才能提供PDE5抑製劑是否具有心臟保護作用的決定性答案。如果答案是肯定的，PDE5抑製劑偉哥才有可能成為一種預防心血管病症的新藥。 須要提醒：目前尚不可冒然嘗試，不當用藥或有大風險。
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