伟哥的另类妙用 对于成年人来说，”伟哥” 可谓大名鼎鼎，几乎到了无人不晓的地步。 伟哥实际上是一类5-磷酸二酯酶 (PDE5) 抑制剂的俗称。其作用原理是选择性阻抑5-磷酸二酯酶，促进平滑肌松弛，促使男性的关键部位动脉血流增加，从而增强功能，改善性生活。很多人对此是“又爱又恨”，爱的是为自己"重振雄风" 助力，而恨的是在服用之后，感觉对身体影响还是蛮大的。 辉瑞公司开发的西地那非是最早的伟哥 (短效)，第二代伟哥是他达拉非 (长效)，第三代伟哥是伐地那非 (起效快)，还有第四代他达拉非 (起效快速)。它们都是PDE5 抑制剂，被誉为治疗男性勃起功能障碍 (ED) 的灵丹妙药，而且具有安全且耐受性良好的优点。 近年来对于伟哥的药用研究开始走向“歧”途，也就是开始探索它的另类妙用。除了用于治疗肺动脉高压和男性勃起功能障碍，伟哥或许还有更多的新用途。 (1) “伟哥” 有助治疗食道癌 食管癌在中国尤为突出，全球每年新增和死亡的食管癌，均有超过一半在中国。据世界卫生组织国际癌症研究署 (IARC) 发布的2020年全球癌症负担数据，食管癌是世界年新增人数位列第8，年死亡人数第6的恶性肿瘤。 2022年6月21日，英国南安普顿大学医院的研究人员在 《Cell Reports Medicine》上发表了论文，题为：Phosphodiesterase type 5 inhibitors enhance chemotherapy in preclinical models of esophageal adenocarcinoma by targeting cancer-associated fibroblasts (5-磷酸二酯酶抑制剂通过靶向癌相关成纤维细胞，在临床前模型上增强对食管腺癌的化疗) 。 该研究中使用的PDE5抑制剂是伐地那非，由拜耳和GSK公司开发。研究发现，与健康的食管组织相比，食管腺癌细胞中5-磷酸二酯酶 (PDE5) 为显著高表达，而它在肿瘤微环境中的癌症相关成纤维细胞也同样高表达。并且PDE5 的高表达都会造成较差的总生存率，这表明 PDE5 是有效治疗食管腺癌的靶点。 食管癌主要分为食管鳞癌和食管腺癌，其中食管腺癌预后较差，五年生存率低于20%。究其原因，很大程度上是因为易产生化疗耐药性，80%的患者对化疗无应答。 食管癌的化疗耐药受肿瘤微环境的影响，如：癌症相关成纤维细胞，它们为肿瘤提供营养，对肿瘤的生长很重要，会发挥保护作用，并阻止化疗药物产生效果。 研究团队从8名食管腺癌患者的15个组织活检样本中提取了肿瘤细胞样本，并进行培养，然后对这些体外培养的肿瘤进行 伟哥+常规化疗的联合治疗试验。在12个临床中化疗反应较差的样本中，有9个通过伟哥靶向癌症相关成纤维细胞时，癌细胞对化疗重新变得敏感。 该研究结果提示，伟哥通过抑制PDE5，靶向肿瘤周围的癌症相关成纤维细胞，从而逆转食管腺癌的化疗耐药性。并证实PDE5抑制剂与化疗配合的治疗策略能更好地抑制食管腺癌。 研究团队进一步在人源肿瘤异种移植模型上测试了这种联合治疗，结果表明这种联合治疗比单独的化疗更好地抑制和缩小肿瘤，且无不良副作用。 由于这些药物的安全性得到证实，以及该临床前研究的积极结果，该研究团队表示，下一步将进行I/II期临床试验，测试伟哥联合化疗治疗晚期食管癌患者。 该研究负责人Tim Underwood 教授表示，如果临床成功的话，将挽救众多食管癌患者，是治疗食管癌这种难治性疾病的巨大进步。此外，这项研究也可能为 PDE5 抑制剂在其它类型癌症的应用打下了一定的基础。 (2) “伟哥” 或可防治阿尔茨海默病 阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，俗称“老年痴呆”，，患者的症状是出现记忆力衰退、学习能力减弱，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，对个人、家庭乃至社会的造成极大的负担。目前，全球约有5000万人罹患阿尔茨海默病。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔茨海默病的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔茨海默病患者将增加至1.5亿以上。 2021年12月6日，美国克利夫兰医学中心的程飞雄团队在《Nature Aging》发表了研究论文，题为：Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease 。 研究团队利用一种计算方法整合遗传学数据和其它生物学数据，构建了能展现阿尔茨海默病生物学特征的13个疾病 “内表型模块”。再将这些模块绘制成一个包含了351444种人类蛋白互作的大型网络，随后计算1600种FDA批准药物的网络接近度分数，分数越高表示该药物在阿尔茨海默病相关模块中能与多种分子靶点进行物理相互作用。 分析结果显示，伟哥西地那非是得分最高的药物之一，而且之前有临床前研究表明西地那非可以显著改善认知和记忆，这提示了该药或能影响阿尔茨海默病。 为了验证西地那非与阿尔茨海默病的关联，研究团队进一步分析了美国723万人的保险理赔数据，发现服用西地那非与随访六年后确诊阿尔茨海默病的风险降低69%有关。 研究团队继而校正了性别、年龄这些潜在影响因素。校正后的数据表明，西地那非与男性随访6年后阿尔茨海默病确诊风险降低73%有关，与女性风险降低35%有关。与65-74岁年龄的人风险降低62%有关，与75岁及以上的人风险降低51%有关。 这些结果提示，伟哥西地那非的用药可显著降低阿尔茨海默病的发病风险。 研究团队进而采用得自阿尔茨海默病患者的诱导多能干细胞的人类小胶质细胞和神经元，进行体外实验。观察到伟哥能增加神经轴突生长，并降低tau蛋白的异常磷酸化，提示西地那非在降低阿尔茨海默病风险方面，颇具有益潜力。 将来或许有一天可以看到伟哥老药新用是治疗阿尔茨海默病的一个选项。 (3) “伟哥” 或可预防心源性猝死 心律失常伴有心脏病发作，或由心脏病引起心律失常。虽说是良性的，但心律失常会引起心悸、呼吸困难、昏厥等症状，严重的话会导致猝死。目前临床上有β-受体阻滞剂和植入式除颤器等治疗心律失常，但并不总是有效。 2021年9月，英国曼彻斯特大学的研究人员在《Circulation Research》期刊 (IF=14.467) 发表了题为：PDE5 Inhibition Suppresses Ventricular Arrhythmias by Reducing SR Ca2+ Content 的研究论文。 2016 年，该团队对糖尿病患者的研究中观察到，偶然使用伟哥与降低心脏病发作风险和提高心脏病发作存活率有关。2019 年，该团队又发现，伟哥可以减缓甚至逆转绵羊心力衰竭的进展。 由于人类心脏大小、解剖结构和电生理行为与绵羊相似，这项研究在离体的绵羊心肌细胞上进行了研究。为了避免伟哥西地那非对雄性作用的干扰，研究团队使用雌性绵羊进行研究。 虽然钙是心脏泵血活动的关键驱动因素，但当钙的超负荷时则是引起心律失常的根本原因。也就是说，当少量钙进入心肌细胞时，它会触发储存钙的肌质网释放大量的钙。若有心脏病时，肌质网会产生钙过载，这反过来会使心脏在错误的时间跳动，导致心律失常。 该研究发现，伟哥西地那非能抑制心肌细胞中的钙过载，从而会在90秒内抑制因钙而异常引起的心律失常，还降低尖端扭转型室性心动过速的风险 (注：尖端扭转型室性心动过速则会导致心源性猝死)。此外，研究团队认为西地那非还可以治疗其它类型的心律失常。 这项研究表明，5-磷酸二酯酶可能在导致心肌细胞钙过载引起的心律失常方面发挥重要作用，而伟哥西地那非能抑制5-磷酸二酯酶 (PDE5)，因而预防和治疗心律失常。 曼彻斯特大学首席研究员Andrew Trafford教授表示，目前还需要做更多的工作，但距离一个有效而又强大的治疗心律失常的替代方法越来越近了。 须强调的是，目前。伟哥还不是可以自行用药治疗任何患有心律失常的时候。 (4) “伟哥” 或可降低冠心病患者死亡和心脏病发作风险 2021年3月，瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院Daniel P. Andersson医学博士和同事发表在《美国心脏病学会杂志》上的一篇论文中指出，正在接受勃起功能障碍治疗的稳定型冠心病男性，如果他们的用药是5-磷酸二酯酶抑制剂 (伟哥) 而不是前列地尔 (主要是心肌梗死，血栓性脉管炎、闭塞性动脉硬化等症的临床用药)，死亡风险更低。并且心肌梗死、血运重建术、心衰住院和心血管死亡的风险显著降低。 研究人员使用来自瑞典患者登记册和瑞典处方药物登记册的数据，该数据收是集从2006年持续到2013年。比较了16,548名接受PDE5抑制剂 (伟哥) 治疗的男性和1994名接受前列地尔治疗的男性。服用前列地尔的患者年龄较大，较有可能有合并症 (心力衰竭、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、中风、PAD、活动性癌症和房颤)，也更有可能服用心血管药物。 在平均5.8年的随访中，PDE5抑制剂组的死亡率为14%，前列地尔组为26%。在对潜在混杂因素进行调整后，PDE5抑制剂对死亡率、心肌梗死、心衰住院、心血管死亡率和血管重建术的风险继续显著降低。 PDE5抑制剂，无论是西地那非、他达拉非还是伐地那非，都是口服的。相比之下，前列地尔是一种局部注射使用的血管扩张剂，不会发挥全身作用。 该研究的意义，主要在于提示了伟哥一类PDE5抑制剂，在改善男性功能障碍的基础上，或许对改善心血管疾病风险有一定的潜在获益，而且该类药物也显示出对血管内皮损伤有一定的修复作用。 在2017年，卡罗林斯卡医学院兼任教授马丁·霍尔兹曼和他的同事们发现，有过心脏病发作史的男性对伟哥这种药物的耐受性较好，该药甚至可以延长预期寿命，防止再次发生梗塞和心力衰竭。 不过，霍尔兹曼强调，只有随机对照试验才能提供PDE5抑制剂是否具有心脏保护作用的决定性答案。如果答案是肯定的，PDE5抑制剂伟哥才有可能成为一种预防心血管病症的新药。 须要提醒：目前尚不可冒然尝试，不当用药或有大风险。
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