印第安人的反抗不是所有的印第安人在被驱赶时都毫无还手之力，也有一些人进行了反抗，给予侵略者以一定的程度损伤。 塞米诺尔人1821年，美国通过《亚当斯–奥尼斯条约》从西班牙手中购得佛罗里达州，在此居住的塞米诺尔人被召集至俄克拉荷马河的佩恩码头参加签订条约的协商会。其中规定塞米诺尔人将西迁至克里克人的新领地并成为克里克族的一部分，但他们和克里克人不和，认为克里克人将会报复，所以拒绝了。 1835年10月28日，一群塞米诺尔人伏击了一支正从布鲁克堡向国王堡行军的美军连队，110名美军中仅3人幸存，这次伏击后来被称为戴德大屠杀。此后一支由奥斯西奥拉领导的印第安人作战小组俘获了一列供给货物给州民兵的列车，杀死其中8名警卫并使6人受伤。此外，由于大部分种植园里的奴隶加入了塞米诺尔人一方，圣奥古斯丁以南大西洋沿岸的大批甘蔗种植园被毁。 对塞米诺尔人战争于1842年才结束，据估计，美国政府在这场战争中花费约为两千万美元，在当时是个天文数字。期间许多印第安人被强行迁移至密西西比河西岸的克里克人领地，其他人则撤退至大沼泽地继续抗争。最后政府放弃了征服残余塞米诺尔人的尝试，允许剩下不到500名塞米诺尔人继续留在大沼泽地。 由于塞米诺尔战争仍未缔结正式和约，留居大沼泽地的塞米诺尔族幸存者声称他们是唯一未曾放弃旧领地主权，也未曾与美国政府媾和的受承认部族。
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