免疫檢查點治療，是指抑制免疫檢查點的治療，它通過調控免疫系統的T細胞功能，來增強免疫系統抗腫瘤免疫反應的治療。這種新的治療方法已經取得了重要的臨床進展，為抗擊癌症提供了新武器。目前，它已被列為治療癌症的重要方法之一。 什麼是免疫檢查點？ 免疫系統通過多個檢查點（checkpoint）或"免疫剎車"來避免免疫系統的過度激活，而過度激活的免疫系統會損害健康的組織從而引起自身免疫性疾病。CTLA4和PD1是免疫系統的兩個重要的檢查點。 CTLA4的全稱是細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4，也稱為CD152，是一種蛋白受體，它的功能是下調免疫系統的反應。CTLA4在T細胞表面上充當一個"關閉"開關的作用，當T細胞被激活後，T細胞會產生更多的CTLA4，CTLA4通路激活後通過負向調節可以控制T細胞的過度激活。 PD-1的全稱是程序性細胞死亡蛋白1，也被稱為CD279， PD-1是一種細胞表面受體，屬於免疫球蛋白超家族，存在於T細胞和B細胞表面上。PD-1的兩個配體是PD-L1和PD-L2，它們PD-1結合後會激活PD-1信號通路從而阻止T細胞的功能活化，因此而下調免疫系統，這會減少自身免疫反應。很多類型的細胞（包括腫瘤細胞）可以產生PD-L1或PD-L2，這些細胞可以通過PD-L1或PD-L2與PD-1 結合抑制T細胞的功能，從而自己獲得保護。 CTLA4檢查點的功能（阻止T細胞被激活）類似於不讓汽車發動起來，而PD-1檢查點的功能（阻止T細胞的活性）類似於讓跑動的汽車停下來。 腫瘤和免疫檢查點激活 一些腫瘤細胞通常利用激活這些免疫檢查點以逃避免疫系統的監視，類似於把自己隱藏/保護起來，不被T細胞發現和攻擊。在一些癌症中，CTLA4在T細胞表面異常高，這樣T細胞就不能對腫瘤細胞產生特異性的免疫反應，從而使腫瘤可以逃避免疫系統的清除。某些腫瘤可以產生大量的結合PD-1的配體，從而抑制T細胞的功能，因此有助於腫瘤逃避免疫系統的攻擊。而某些腫瘤可能同時存在以上兩種抑制T細胞的情況。 腫瘤治療的免疫檢查點抑製劑 目前的免疫檢查點治療就是通過抑制CTLA4或PD1而讓T細胞對腫瘤細胞產生免疫反應或讓T細胞識別腫瘤細胞後可以殺死它們。有時可以聯合應用CTLA4和PD1抑製劑以產生更好的抗腫瘤效果。 到目前為止，美國FDA已經批准了3個免疫系統檢查點藥物用於治療黑色素瘤。分別是抗CTLA-4的抗體ipilimumab（2011）, 兩個抗PD-1的抗體 (pembrolizumab and nivolumab)（2014），這些抗體分別是CTLA-4和PD-1的抑製劑。今後會批准這些藥物用於治療很多其它類型的癌症，包括肺癌等。 免疫檢查點抑製劑治療腫瘤的效果 抑制檢查點（即"釋放剎車"）可提高免疫系統抗腫瘤的T細胞反應。此類治療顯示了良好的效果。 III 期臨床研究結果顯示，抗CTLA-4的抗體ipilimumab治療晚期的黑色素瘤明顯地改善了患者的整體存活率，分別減少34%(與疫苗治療相比)和28%(與達卡巴嗪治療相比)的死亡率。當 ipilimumab結合達卡巴嗪時，最佳的整持續中位數反應時間為19.3個月，而達卡巴嗪單藥治療只為8.1個月。 長期隨訪ipilimumab治療的177例晚期黑色素瘤患者顯示，客觀反應的中位持續時間為88個月。平均而言，完全的反應發生在治療30個月後；一位病人在治療6年後取得了完全反應。患者長期臨床效益在其它ipilimumab研究中也得到證實。 分析ipilimumab治療患者的結果表明，11-15%的患者治療有效，17-25%的治療有效的患者會獲得長期的臨床效益。值得注意的是，晚期的黑色素瘤是非常難治療的，ipilimumab治療取得的效果是很顯著的。 Nivolumab（抗PD-1的抗體）的I期臨床試驗結果表明，黑色素瘤患者的平均生存期為16.8個月；1年和2年生存率分別為61%和44%；客觀緩解率為31%。對於非小細胞肺癌患者，客觀緩解率是
16%；1年和2年生存率分別為43%和32%。對於腎細胞癌患者，平均生存期是 > 22個月；1年和2年生存率分別為70%和52%。 CTLA-4和PD-1在不同的階段調節T細胞的反應，因此聯合應用抗CTLA-4和PD-1的抗體（抑製劑）會更好地增強T細胞功能，從而提高抗腫瘤的效果。聯合應用抗CTLA-4和PD-1的抗體治療黑色素瘤，40%的患者在治療後出現腫瘤縮小。重要的是，絕大多數對治療有反應的患者在治療12個星期後腫瘤縮小≥80%。在一些患者中治療反應持續時間達72周。 在一項為期兩年的國際合作的臨床試驗中，治療了945名晚期黑色素瘤患者。聯合ipilimumab和nivolumab治療的結果顯示58％患者的腫瘤在平均11個半月內維持穩定甚至萎縮，單用ipilimumab治療，則有19％的惡性腫瘤在平均兩個半月內穩定或萎縮。 在另一項針對260名非鱗狀非小細胞肺癌患者的臨床試驗中，19.2％患者應用nivolumab後情況好轉，效果好於採用化療藥物多西紫杉醇，用藥期間死亡率則較化療少27％，存活中位數為12.2個月，高於化療的9.4個月。 免疫檢查點抑製劑治療腫瘤的前景 無論是單獨應用抗CTLA-4的抗體ipilimumab，抗PD-1的抗體pembrolizumab或nivolumab，還是聯合抗CTLA-4的抗體和抗PD-1的抗體，與傳統的化療相比，在治療不同腫瘤中都顯示出了明顯的優勢。而且出現的副作用也較少。目前應用免疫檢查點抑製劑治療腫瘤的問題是，這種治療並不是對所有的腫瘤患者都有效。因此，研究者們正在努力尋找其中的原因，以便將來有選擇性的治療最有可能獲益的患者。 另外，免疫檢查點抑製劑聯合化療，放射治療或者病毒基因治療在動物試驗中顯示出了更好的治療效果。免疫檢查點抑製劑聯合以上這些治療措施將會給腫瘤患者帶來更大的益處。 |
