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痴呆患者的新希望:塔革雷汀可能成为治疗阿尔茨海默氏病的特效药 2016-02-15 13:16:04

好莱坞影星朱丽安·摩尔因在电影【依然爱丽丝】(Still Alice)中的出色表演而被评为2015年奥斯卡最佳女演员。她在电影中很好地刻画了一名痴呆患者面对生活的困难和痛苦。50岁的爱丽丝患的是家族性阿尔茨海默氏病,这种家族性的痴呆发生在相对年轻的人(小于65岁)。这部电影也再次唤起了人们对痴呆患者的关注。


痴呆是指一种慢性,持续性和不断恶化的智能障碍综合征。它是由于大脑的疾病或者外伤引起的一种临床综合征,而不是一种独立的疾病。主要特征为缓慢出现的记忆力障碍,性格改变以及推理障碍,这些问题随着时间的推移而逐渐加重,并出现身体活动的问题,最终导致死亡。痴呆在缓慢的过程中吞噬着患者的生命,因此,痴呆又被称为沉默的杀手。


痴呆的发病情况

痴呆是一种常见病。根据2013年的调查,全球大约有5千万痴呆患者。到2030年,全世界的痴呆患者数量将达到7千5百万。在美国,痴呆已经成为继心血管疾病和癌症之后引起死亡的第三大原因。


目前,中国大约有1千万痴呆患者。2013年的研究表明在中国大约90%的痴呆患者没有得到诊断,而这个问题在农村更严重。因此,大多数痴呆患者不能得到足够地照顾和支持。


绝大多数痴呆患者的年龄在65岁以上,大约10%的65岁以上的人会患痴呆。因此,有时候又称为老年性痴呆。而发生在65岁以下的人的痴呆称为早发性痴呆或早老性痴呆。

 

痴呆的类型

阿尔茨海默氏病是一种最常见类型的痴呆,大约60-70%的痴呆属于这种类型。其它常见的类型包括血管性痴呆(25%),路易体痴呆(10%),和额颞叶痴呆。不太常见的类型包括正常压力脑积水引起的痴呆,帕金森氏病引起的痴呆等。有时候,一个患者可以同时存在几种类型的痴呆。需要记住的是,遗传性痴呆是很少见的。

 

痴呆的治疗

怎样治疗痴呆患者一直是困扰医学界的一个难题,目前临床上并没有一种有效地措施可以治疗痴呆患者。科学家们一直致力于发现预防,或者治疗痴呆的方法。


2012年,塔革雷汀开始用于阿尔茨海默氏病的治疗,预示着老年痴呆症治疗领域的广括前景。自那以来,相继开展了一些后续的研究。塔革雷汀是由美国FDA批准用于治疗皮肤型淋巴瘤的药物,目前有充足的数据证明其在治疗痴呆中的价值。


塔革雷汀治疗阿尔茨海默氏病

2012年美国《科学》(Science)杂志发表研究指出,治疗皮肤型淋巴瘤的药物塔革雷汀(Targretin),通用名贝沙罗汀(Bexarotene),可以用来治疗阿尔茨海默氏病。塔革雷汀在一种家族性阿尔茨海默病的转基因小鼠模型身上显示出扭转神经变性,改善认知功能和β淀粉样蛋白水平的下降的作用。2013年,另外四个独立研究小组在同一期《Science》杂志上报告,他们未能完全重复出塔革雷汀治疗阿尔茨海默氏病的惊人效果。


2012年3月,GaryLandreth 等人发表的研究宣称塔革雷汀可以降低阿尔茨海默氏病小鼠大脑中的β淀粉样蛋白浓度,甚至逆转小鼠的认知障碍。长期以来,人们一直认为β淀粉样蛋白是引发阿尔茨海默氏病的关键因素。GaryLandreth 等人的研究显示,塔革雷汀仅在72小时之内,就能清除小鼠大脑中50%的淀粉样蛋白斑块,这些蛋白斑块被认为干扰了大脑功能。上述结果引起了科学界的广泛的关注。


2013年《科学》杂志上发表的研究都未能重现塔革雷汀对蛋白斑块的清除作用。不过,有两个研究小组发现,这种药物能够减少可溶性β淀粉样蛋白的水平。此外,美国匹兹堡大学的神经科学家Radosveta Koldamova 领导的团队发现,塔革雷汀治疗可以改善认知能力。


“我们本以为之前的结果可以重复出来,” 在2012年美国《科学》杂志发表研究的作者Landreth对上述结果作出回应,“我们并不知道为何会出现这种情况。”他认为,其他研究团队使用的药物制备方法可能不同,从而改变了塔革雷汀在大脑中的浓度,甚至改变了药物的生物学活性。Landreth在回应中强调,至少有研究证实了原始文章的两个关键结论:塔革雷汀可以降低可溶性β淀粉样蛋白的水平,并且能够逆转认知障碍。他指出,并没有必要对斑块如此关注。近十年来,一些科学家已经开始质疑,对脑部健康最为危险的到底是斑块还是可溶性β淀粉样蛋白。


阿尔茨海默氏病研究者Koldamova 认为塔革雷汀具有认知改善作用,因此仍然很有应用前景。“患者并不是去医院清除斑块的,而是去治疗记忆力衰退”。


塔革雷汀是怎样发挥作用的?

在过去十年中,人们对阿尔茨海默氏病的发病机理的认识已经取得了很大的进步。遗憾的是,这些进步还没有成功地转换成治疗阿尔茨海默氏病的新疗法。过去十年中制药企业花费了很大的精力试图找到新的治疗方法,但都没有取得成功。


在经过几个知名度很高的昂贵的试验失败后,制药企业在寻找新的阿尔茨海默氏症的治疗方法方面的努力正在减小。很多人把关注点放在已经被批准用于治疗其它疾病的药物上,其中一些药物可能会影响阿尔茨海默氏病的病理生理学。这些药物都已经通过了I期和II期临床试验,因此更容易把它们用于进一步的临床试验,这样可以节约数年的工作,并节省数亿美元的研发费用。


改进阿尔茨海默氏病的治疗主要可分类为淀粉样蛋白相关的,tau蛋白相关的,和神经保护类治疗。在治疗阿尔茨海默氏病中针对淀粉样蛋白的代谢的治疗依赖于不同的作用机制,包括:抑制β分泌酶或γ分泌酶,增强α分泌酶或β淀粉样蛋白代谢,以及应用单克隆抗体或血浆置换的方法去除β淀粉样蛋白。


β淀粉样蛋白产生增加和清除降低都可以导致阿尔茨海默氏病。因此,治疗策略是以促进β淀粉样蛋白的清除为主,例如使用载脂蛋白E(APOE)进行治疗,这是一种有前景的治疗方法。


载脂蛋白E(APO E)是一种脂质转运蛋白,它可以促进β淀粉样蛋白降解和防止动脉粥样硬化。载脂蛋白E有三种亚型:E2,E3和E4。大多数人是纯合的APOE3类型。 APO E4被认为是晚发性阿尔茨海默氏病的危险因素,而APOE2被认为是保护性因素。


APO E以及其它脂质转运蛋白ABCA1和ABCG1的表达促进APO E相关脂蛋白的形成。这通过下面的机制调节:类视黄醇X受体(RXR)和过氧化物酶体增激活受体7的连接,RXR和肝X受体的连接以上两队受体中的任何一对连接都会诱导APO E的表达,并促进β淀粉样蛋白降解。这些受体激动剂也能促进小胶质细胞和巨噬细胞的吞噬功能,这在清除β淀粉样蛋白中也发挥作用。


塔革雷汀是一种维甲酸(维甲酸是维生素A的代谢中间产物),塔革雷汀可选择性地结合并激活视黄酸类(retinoid)X受体亚型(RXRα,RXRβ,RXRγ)。RXR可与多种受体(如维A酸受体(RAR)、维生素D受体、甲状腺素受体,以及过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR))形成异二聚体。这些受体一旦被激活可控制基因的表达,控制细胞分化和增生。在体外试验中,塔革雷汀可抑制某些肿瘤细胞系的生长;在动物模型体内试验中,塔革雷汀可使肿瘤消退。激活RXRs的药物,如塔革雷汀,具有提高细胞产生APO E和ABCA1的潜力。


塔革雷汀治疗阿尔茨海默氏病的临床试验

塔革雷汀在1999年获得美国FDA批准用于治疗皮肤型T细胞淋巴瘤。塔革雷汀的服用很方便,每天一次吃饭时口服。治疗皮肤T细胞淋巴瘤时,塔革雷汀可能产生一些不良反应,包括高甘油三酯血症,高胆固醇血症,和甲状腺功能减退。这些问题都需要监控,但都可以通过药物得到控制。


塔革雷汀是一个很好的治疗阿尔茨海默氏病候选药物,它具有很高的血脑屏障通透性以及很好的安全性。然而,医药企业对开发它并不热心,因为塔革雷汀的专利保护期很快就到了,医药企业并不愿意在这种不受专利保护的药物上投入巨大资金开展临床试验。


2012年塔革雷汀治疗小鼠阿尔茨海默氏病的研究报告以来,塔革雷汀已用于治疗一些痴呆症患者,但一些相关的结果并没有发表。一位APOE4阳性的阿尔茨海默氏病患者使用了塔革雷汀治疗,患者对该药物的耐受性相对较好(最常见的不良反应是高胆固醇血症,可以用他汀类药物来控制这个问题),每天口服150毫克治疗3个月后,患者的认知功能并没有好转。


目前,有两个临床研究正在进行中。第一个,【塔革雷汀抗淀粉样蛋白治疗阿尔茨海默氏病(BEAT-AD)】,由美国克利夫兰临床中心的卡明斯博士主导,预计结果在不久的将来就会出来。本研究的目的是确定每日应用塔革雷汀300毫克持续1个月,与安慰剂相比的安全性和治疗效果。


另外一项临床试验是在健康人身上进行的,目的是研究药物在正常人身上是怎样发挥作用的。研究的主要目标是确定塔革雷汀是否增强清除新生成的β淀粉样蛋白。研究人员还将评估药物是否升高APO E以及脑脊液中受APO E调节的高密度脂蛋白水平。


塔革雷汀预防阿尔茨海默氏病的潜在价值

最近,英国剑桥大学的科家们发现塔革雷汀可能有助于预防阿耳茨海默氏病。一种蠕虫经过遗传性改造之后会发生类似人类阿尔茨海默氏病的问题,在实验中,研究人员确定塔革雷汀可以阻止导致脑细胞死亡的第一步。人们服用他汀类药物以减少罹患心脏疾病的危险,剑桥大学的研究小组认为,他们可能发现了塔革雷汀具有“神经性他汀类药物”的特性,可以抵御发生阿尔茨海默氏病的风险。“神经性他汀类药物”不是用来治疗阿尔茨海默氏病的症状,它可以作为预防性措施,用于阻止阿尔茨海默氏病的发生。

 

附录:

阿尔茨海默氏病

阿尔茨海默氏病是痴呆中最常见的一种类型,它是以首先描述这一疾病的人的名字命名的。它是一种慢性神经退行化疾病。它的特征是大脑皮层和某些皮层下区域的神经元和突触逐渐丧失,这会导致受影响的大脑部位的萎缩和变性,包括大脑的颞叶,顶叶,额叶皮层和扣带回的部分区域。另外,神经变性也发生在脑干核蓝斑区域。与健康人相比,阿尔茨海默氏病患者的受影响的大脑区域体积减小,并且随着疾病的进展大脑体积减少逐渐加重(如图1所示)。



神经元就是神经细胞,神经元之间通过一种称为突触的结构连接在一起而形成神经网络。神经元之间的信号传递是在突触内实现的。 

 

在发生阿尔茨海默氏病时,神经细胞内的一种蛋白质由于某种原因而发生异常,这种异常的蛋白质可以在神经细胞外积聚起来,并且损害神经细胞而导致神经细胞死亡(如图2所示)。阿尔茨海默氏病患者的大脑中也会缺乏一种重要的化学信号物质。这种化学信号物质的功能是帮助大脑内的信号传递。当缺乏这种化学信号物质时,大脑内的信号不被有效地传送,因此大脑就不能正常工作。


阿尔茨海默氏病是一种进行性疾病。这意味着随着时间的推移大脑的更多部分被逐渐损坏。因此,会出现更多的症状。患者的病情也变得更加严重。

 

阿尔茨海默氏病的发病情况

大多数阿尔茨海默氏病发生在65岁以上的人,大约6%65岁以上的人会患阿尔茨海默氏病。但这个疾病也可以发生在65岁以下的人,这就是所谓的早发性阿尔茨海默病。大约8%的阿尔茨海默氏病发生在65岁以下的人。


阿尔茨海默氏病的发病原因

阿尔茨海默氏病是由多个原因引起的。一些危险因素(如生活方式)是可以控制的,但其它因素则不能控制(如年龄和基因)。

年龄

年龄是患阿尔茨海默氏病的最大风险因素。本病主要影响65岁以上的人。在65岁以上,年龄没增加5岁,患老阿尔茨海默氏病的风险增加1倍。大约16%80岁以上的人患有阿尔茨海默氏病性痴呆。

性别

65岁以上的人中,女性阿尔茨海默氏病患者是男性的2倍,目前尚不清楚其原因。然而,这种差异并不能完全用女性的平均寿命比男性长这样一个事实来解释。这可能和患阿尔茨海默氏病的女性在绝经后缺少雌激素有关。

遗传因素

很多人担心自己的父母,或者祖父母或外祖父母可以把阿尔茨海默氏病传给自己。在绝大多数人,阿尔茨海默氏病的风险基因的影响并不很强。有一些基因可以增加或减少发生阿尔茨海默氏病的机会。如果近亲属(父母或兄弟姐妹)患阿尔茨海默氏病的风险的时候超过65岁,自己患这种病的风险增加。但是,这并不意味着阿尔茨海默氏病是不可避免的,每个人都可以通过生活健康的生活方式,减少自己的风险。


在世界上,有几个家庭的阿尔茨海默氏病存在非常明确的遗传,可以从上一代传给下一代。在这样的家庭中,阿尔茨海默氏病往往发生在65岁之前(例如40-50岁左右发病)。但是,这样强烈的遗传性阿尔茨海默氏病是非常罕见的。

健康与生活方式

糖尿病,中风和心脏问题,以及高血压,高胆固醇和中年肥胖,这些都是公认的可以增加阿尔茨海默氏病和血管性痴呆的危险因素。人们可以通过控制以上这些问题降低发生痴呆的风险。抑郁症也是引起痴呆的一个可能危险因素,因此对抑郁症进行早期治疗对于预防痴呆是非常重要的。

采取健康的生活方式的人,特别是中年以后,发生阿尔茨海默氏病的危险性小。健康的生活方式意味着经常进行体育锻炼,保持健康的体重,不吸烟,吃健康均衡的饮食,并且饮酒要适量。

总之,积极的生活方式包括定期进行体育锻炼,参加社会活动和多用大脑将有助于降低发生痴呆的风险。

 

阿尔茨海默氏病的症状

在阿尔茨海默氏病的早期,症状通常是温和的,但随着时间的推移,症状会变得越来越糟,并会影响日常生活。

阿尔茨海默氏病患者有一些共有的常见症状,但患者出现症状的过程并不完全一样。

大多数阿尔茨海默氏病患者最早出现的症状是记忆丧失。特别是可能有困难回忆起最近发生的事件和学习的新信息(近期记忆受影响)。这些症状发生的原因是因为在阿尔茨海默氏病的早期,大脑的海马部位受到损害,海马部位在记忆白天发生的事情中起重要作用。而在疾病的早期阶段,记忆很久以前生活中发生的事情往往不会受到影响(远期记忆正常)。
随着疾病的发展,记忆丧失越来越多地干扰日常生活。患者可能会出现的问题包括:

Ø 在家里找不到东西(如钥匙,眼镜)

Ø 在交谈中很难找到一个正确的词汇或忘记一个人的名字

Ø 忘记最近的谈话或发生的事情(近期记忆丧失)

Ø 在一个熟悉的地方或在熟悉的路程中迷失

Ø 忘记约定的事件或纪念日。    
    

虽然记忆丧失通常是阿尔茨海默氏病的早期症状,随着疾病的进展,患者会出现思考,推理,感知或交流等方面的问题。可能的问题包括:

Ø 语言:很难进行谈话或重复自己

Ø 视觉空间概念:判断距离或三维空间的物体有问题;上下楼梯或停车变得更难

Ø 集中注意力,规划和组织能力:做出决定,解决问题或做有顺序的事情有困难(如做

Ø 饭)。

Ø 定位:困惑或不能记住日期。
    

早期阿尔茨海默氏病患者往往有心情变化的问题。患者可能会变得焦虑,烦躁或抑郁。很多患者变得孤僻,失去参加活动和从事爱好的兴趣。


晚期阿尔茨海默氏病
随着阿尔茨海默氏病的进展,患者记忆丧失,交流,推理和定向方面的问题变得更加严重。患者的日常生活都需要别人照顾。

有些患者开始相信并不真实存在的东西(妄想),看到或听到不是真实的东西(幻觉)。
很多阿尔茨海默氏病患者也会出现异常或不符合患者个性的行为。这些问题包括情绪不稳定(如烦躁不安或乱跑),叫出声,重复同样的问题,睡眠规律异常或具有攻击性的行为。这些行为问题对患者以及照顾他们的人来说可能是压抑或具有挑战性的。


在阿尔茨海默氏病的晚期阶段,患者对周围正在发生的事情变得没有反应。他们吃饭或走路都需要帮助,而且身体变得越来越虚弱。最终,他们所有的日常活动都需要帮助。
阿尔茨海默氏病的进展速度在不同的患者差别很大,患者的寿命差别也很大。平均而言,阿尔茨海默氏病患者在出现早期症状以后可以生存3-9年。

 

混合性痴呆(血管性痴呆和阿尔茨海默氏病)

至少10%的痴呆属于混合性痴呆。这意味着,痴呆是由阿尔茨海默病和血管疾病共同引起的。混合性痴呆的症状可能类似于阿尔茨海默病或血管性痴呆,或者两者的组合。

 

非典型阿尔茨海默氏病

一些阿尔茨海默氏病患者在早期出现的症状并不是记忆丧失,这就是所谓的非典型阿尔茨海默氏病。但是,大脑的基本损伤是一样的(斑块和缠结),但是大脑受到影响的第一部分并不是海马部位。

非典型阿尔茨海默氏病在65岁以上的患者中并不多见,仅占这个年龄组所有阿尔茨海默氏病的5%。然而,非典型阿尔茨海默氏病更常见于65岁以下的患者(早发性阿尔茨海默氏病),占这个年龄组病例的三分之一。

非典型阿尔茨海默氏病的类型包括:

Ø 脑后部皮质萎缩(PCA):发生在大脑的背部和上部后方的损害。这些区域的功能是处理视觉信息和产生空间感。如果这些区域受损,那么意味着PCA的早期症状往往是识别物体或阅读有问题(即使眼睛很正常)。有些患者可能在下楼梯时很难判断楼梯台阶的距离,或动作不协调(例如系衣服纽扣)。

Ø 原发性进行性失语(Logopenic Aphasia):损伤涉及大脑左侧产生语言的区域。患者说话吃力,并且有长时间的停顿。

Ø 额叶变异性阿尔茨海默氏病:损伤涉及大脑前叶区域。症状表现为患者在规划和决策方面存在问题。患者还可能表现为在与人交往中有不恰当的行为,或不关心别人的感受。

 

遗传性阿尔茨海默氏病
很多人担心自己的父母,或者祖父母或外祖父母会把阿尔茨海默氏病传给自己。对于绝大多数人来说,基因对阿尔茨海默氏病的影响并不很强。目前认为一些基因可以增加或减少发生阿尔茨海默氏病的机会。如果近亲属(父母或兄弟姐妹)患阿尔茨海默氏病时的年龄超过65岁,那么自己患这种病的风险会增加。但是,这并不意味着阿尔茨海默氏病是不可避免的,每个人都可以通过健康的生活方式减少患痴呆的风险。

在世界上,有几个家庭的阿尔茨海默氏病存在非常明确的遗传,可以从上一代传给下一代。在这样的家庭中,阿尔茨海默氏病往往发生在65岁之前(例如40-50岁左右发病),例如电影【依然爱丽丝】中的女主角就是属于这种情况(50岁发病)。但是,这样强烈的遗传性阿尔茨海默氏病是非常罕见的。

 

阿尔茨海默氏病的诊断

阿尔茨海默氏病的诊断依据是根据发病的过程和认知测试结果,以及通过成像和血液检查排除引起存在症状的其它的可能原因。阿尔茨海默氏病的早期症状往往被误认为是正常老化的伴随问题。根据脑组织检查可以确切诊断阿尔茨海默氏病。


阿尔茨海默氏病的治疗和支持

目前临床上并没有治愈这种疾病的有效方法。但可以通过很多措施让患者生活得更好。这些将涉及药物和非药物治疗以及必要的帮助。 

 

最近,美国礼来公司公布了最新的治疗阿尔茨海默氏病的临床试验结果。结果表明,应用单克隆抗索拉尼(Solanezumab)治疗1000名早期患者2年至3年半以后,索拉尼可以减慢疾病进展速度的30%。这一结果是非常令人鼓舞的。以前从来没有药物对减慢阿尔茨海默氏病的进展如此有效。礼来公司明年将会公布进一步的临床试验结果,如果证明索拉尼治疗阿尔茨海默氏病有效,那么这种药物有望用于治疗更多的患者。


索拉尼单抗治疗阿尔茨海默氏病的原理是这种抗体可以结合异常的蛋白质聚合的核心部位,从而阻止这种蛋白质聚集,而这种蛋白质聚集会破坏大脑细胞。因此索拉尼单抗可以阻止或者减慢疾病的发展。


其它一些药物可以暂时缓解某些症状。轻度或中度的阿尔茨海默氏病或混合性痴呆可以应用多奈哌齐,利凡斯的明或加兰他敏进行治疗。这些药物可以帮助改善患者的记忆问题,并提高注意力和做事的积极性,对日常生活会有帮助,如做饭,购物或从事自己的爱好。中度或重度的阿尔茨海默氏病或混合性痴呆可以用美金刚,它可能有助于改善患者的心理能力和生活自理能力,并减轻患者的痛苦或改善挑战性的行为,如易激惹和妄想。


如果患者有抑郁或焦虑问题,也可以为患者提供说话疗法(如认知行为疗法)或药物治疗(如抗抑郁药)。

有很多方法可以帮助患者独立生活,应对记忆丧失。医生会给患者提供一些可行的建议。

让阿尔茨海默氏病患者继续做他们喜欢的事情,对他们是有好处的。通过阅读和做智力游戏锻炼大脑对患者也是非常有益的。让患者讲述自己以往的故事,写下自己的经历,可以对记忆有帮助和控制患者的情绪。随着痴呆的恶化,很多人喜欢一些回忆往事的活动。
随着时间的推移,患者行为发生改变,如易激惹或行为具有攻击性。应当找出导致这些问题的原因,并采取相应措施为患者提供帮助。




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