估计很多人已经接种了疫苗，一些人还在等待，一些人在观望。 在美国，还有一大群人拒绝疫苗，甚至把疫苗和阴谋论联系到一起。作为一个在业余时间研究新冠病毒超过一年，并且已经发表两篇论文，第三篇在审的人，常常有人问我，打疫苗有没有效果，副作用大不大？也有人问我， 到底用什么疫苗好？ 首先，根据自己和我组里的同事，打辉瑞疫苗的情况，罗列打针后的反应。霍普金斯医院比较早收到很多的疫苗，因为在医院上班接触病人会比较多，到目前为止已经接种了超过两万本院工作人员（四万剂），我也可以在第一批申请接种。我们组一共八个人也已经全部接种。我于三周前注射了第一针，基本没有任何反应。二月三日早上9.40接种了第二针辉瑞疫苗，到目前为止，疫苗反应大致如下： 1. 注射后一小时基本正常，稍微有一点肌肉酸痛； 2. 注射后三小时到六小时，有一点疲劳和胃肠道反应； 3. 到下午四点，觉得有轻微发热，微汗； 4. 下班回家后，仍然有低烧，还是有点胃肠道反应（拉肚子5次）。 低烧持续，没有头疼； 5. 当天晚上，低热，疲劳持续，体温在37.7-37.9C°之间，不能入睡； 6. 第二天， 注射一侧的胳膊疼痛，按疼痛的分级在4-5， 活动受限； 6. 低热和疲劳持续大约36小时，然后逐渐消退； 胳膊疼痛在48小时内消退。 疫苗的延迟反应也不能忽视。我在注射疫苗后的第六天，出现右上腹痛，腹痛是那种持续钝痛，疼痛级别在3左右，比较难忍受。用了Advil 后好转，但不久又出现。另外一个改变是食欲增加。 我们组里的人反应是：意大利裔美国人，什么反应都没有；一个印度人，基本没有反应；一个孟加拉人，稍微有一点疲劳；一个日本人，稍微有一点疲劳和肌肉疼痛；一个爱尔兰美国人，有疲劳， 低热反应；一个巴西女孩，反应非常大，发热疲劳头痛，胃肠反应，而且在注射十天后还常常有胃痛反酸嗳逆，还有副鼻窦炎等并发症。一个美国白人，注射第二针后三天没有来上班，反应剧烈，疲劳发热头痛腹痛，人辗转反侧没法入睡。还有一个中国女孩，在打完第一针后就出现疲劳，而且十天没有消退。 这些疫苗反应比预计的严重，虽然可以耐受。疫苗反应的原因还不清楚，最近有一些报道， 认为与mRNA疫苗里含有的聚乙二醇 （PEG）有关。mRNA疫苗是一个新技术，对于它的有效性，毒性和副作用，还需要进行系统性多中心研究。
新冠病毒基因序列由大约29900个碱基组成，S蛋白约占1/9 （3821bp）。它与病毒粘附宿主细胞，并进入细胞内复制有关。S蛋白中含有一个特别的区域叫受体结合位点 （RBD）,与宿主细胞上的ACE2 结合。另外ORF8 仅仅365bp,它与严重的炎症反应，细胞因子风暴有关。在疫苗设计上，目前市面上主要用的疫苗如辉瑞，MRNA, 阿斯利康，陈巍疫苗，强生疫苗，NAVAX, 都是基于S蛋白设计的疫苗；国药，科兴疫苗则是灭活的病毒疫苗。如何选择接种疫苗，估计是大家关心的话题。
首先，讲一下所有的基于S蛋白设计的疫苗。这些疫苗都是根据武汉一株序列所设计 （基因库登记号为 NC_045512.2）。这就产生出两个问题：第一是，这些疫苗对新近出现的英国突变株20I/501Y.V1， 和南非突变株20H/501Y.V2， 或巴西/日本突变株20J/501Y.V3有没有作用。可以肯定，疫苗的作用会受到影响，因为上述三个突变株关键的主要突变发生在RBD上，而这些区域含有比较多的激活免疫应答的表位。突变会导致这些表位失能。 第二是，S蛋白虽然非常重要，但不是新冠病毒的全部。Partial is not all. 就好像你用几块鸡胸肉去熬汤，怎么都会比整只鸡熬汤味道要差一些。第三，腺病毒S蛋白疫苗：由于大多数人身体内存在抗腺病毒抗体，它会消弱病毒表达S蛋白，而且腺病毒基因表达持续时间只有两周作用，这就极大限度地限制了它的用应。 关于灭活疫苗。灭活疫苗的研发路线相对成熟，只需在P3或P4实验室得到具有 免疫原性的易培养毒株便可实现疫苗的大批量生产。但此类疫苗存在以下缺点：首先是灭活疫苗的免疫原性相对较弱，需多次接种才会诱导有效的免疫应答。灭活病毒的批量生产需先获得高浓度的活病毒，活病毒的培养扩增存在非常高的安全风险。然而，灭活疫苗有较高的安全性，而且一般不会引起严重的疫苗接种后的反应。国药和科兴疫苗在巴西，阿联酋在完成III期临床后广泛应用，基本没有发生严重的副作用。 理论上说， 最有效的疫苗是联合T、B 细胞表位设计多肽疫苗。 T 细胞表位是指能与MHC 分子结合并被T 细胞受体( T cell receptor，TCＲ) 识别从而激活特异性T 淋巴细胞的一类多肽，分为CD4 + T细胞表位和CD8 + T 细胞表位，前者一般为13 ～17 个 氨基酸的短肽，结合MHCⅡ类分子，而后者一般为8 ～10 个氨基酸的短肽，结合MHCⅠ类分子。B 细胞表位是指能被B 淋巴细胞表面B 细胞受体( B cell receptor，BCR) 识别并能诱导其产生中和抗体的多肽，包括线性表位与构象表位。其中B 细胞以识别构象表位为主，但由于技术的限制，目前人工筛选用于多肽疫苗的B 细胞表位绝大部分为线性表位。多抗原肽通过含有多个甘氨酸的桥连结到一起。在设计上， 可以通过很多工具网站排除任何突变，尤其是关键氨基酸的突变，其次是根据人类的共同share的MHC位点，量身定做。虽然到现在，PUBMED上有77篇关于多价表位疫苗的文章，其中还有两篇 Science的文章，遗憾的是，到目前为止，仅仅只有一个 clinicaltrial (NCT04397900), 而且一期临床都还没有完成。离临床应用还遥遥无期。 我的看法是，管它作用大小，聊胜于无，兴许有非常好的作用。我注射后反应比较大，估计我的免疫应答不错吧。何况现在在美国你只有辉瑞和MRNA疫苗可打，你别无选择！
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