抗Alzheimer 藥有三大類： 1 膽鹼酯酶抑製劑。 2 N-甲基-D-天冬氨酸 受體阻斷劑 [N-methyl-D-aspartate (NMDA)receptor antagonist]。 3 清除澱粉樣蛋白的單克隆抗體。 1 膽鹼酯酶抑製劑。 這類藥有幾個：donepezil、galantamine 和rivastigmine。 膽鹼酯酶抑製劑的作用機理：乙酰膽鹼是中樞和外周神經的神經遞質。老年痴呆病人也許乙酰膽鹼減少。抑制膽鹼酯酶，從而抑制乙酰膽鹼的分解，可以增加腦內的乙酰膽鹼，起到抗痴呆作用。 膽鹼酯酶抑製劑不是什麼新東西。有機磷農藥就是膽鹼酯酶抑製劑。有機磷農藥中毒，導致副交感亢進。另外，治療重症肌無力的Physostigmine，也是膽鹼酯酶抑製劑。 膽鹼酯酶抑製劑可以抗痴呆，我很懷疑。乙酰膽鹼是神經遞質沒有疑問，但是乙酰膽鹼的功能廣泛，不僅僅是影響智力。或者說影響智力只是乙酰膽鹼的一小部分作用。乙酰膽鹼抑製劑治療痴呆，劑量過大，副作用太多。甚至導致死亡，就像有機磷農藥中毒一樣。劑量小，究竟有多大作用? 此外，膽鹼酯酶抑製劑必須進入中樞神經，而且在中樞神經的濃度應該大於在外周的濃度，否則不良反應大於治療作用。 最常用的膽鹼酯酶抑製劑是多奈哌齊(Donepezil，商品名Aricept )。只侃這個藥，作為代表。 Efficacy of Donepezil in Early-Stage Alzheimer Disease. A Randomized Placebo-Controlled Trial
Ben Seltzer et al.
Arch Neurol. 2004;61(12):1852-1856. doi:10.1001/archneur.61.12.1852  這個研究里測量智力的工具叫ADAS-COG score。總分是70分。分數越高，智力越低。用藥兩年，安慰劑分數增加了 0.5，智力下降了0.5/70, 0.7%；多奈哌齊（Donepzil） 讓分數降低了1.5分，智力提高了1.5/70=2%。與安慰劑比較，分數減少了2分，智力高了2/70=2.8%。2.8%的差距不算太多，但是能夠讓智力提高，應該是不錯的。（把ADAS-COG與智力等同，過於簡單化，只是給讀者一個量的概念。）
Vitamin E and Donepezil for the Treatment of Mild Cognitive Impairment
Ronald C. Petersen, et al.
N Engl J Med 2005;352:2379-2388. DOI: 10.1056/NEJMoa050151
VOL. 352 NO. 23
 用藥後6-24個月，多奈哌齊（Donepezil）組發展為痴呆的病人，少於安慰劑組。但是到了36個月，和對照沒有差別。多奈哌齊（Donepezil）就是在最初2年延緩一下痴呆的發展而已。到了3年，再也沒有什麼作用。 NEJM 這篇文章特別是這張圖，發表以後經常被製藥公司送給醫生，作為多奈哌齊（Donepzil）有效的證明。但是這張圖給我的印象就是多奈哌齊（Donepzil）沒有什麼用，也許對我起了反推銷作用。 2 N-甲基-D-天冬氨酸 受體抑製劑 N-甲基-D-天冬氨酸 受體抑製劑 的作用機理是什麼？穀氨酸是神經介質之一，使神經細胞激動。N-甲基-D-天冬氨酸受體抑製劑抑制穀氨酸的一個受體。抑制穀氨酸的激動作用，可以避免神經細胞過度勞累，累死, 因此可以抗痴呆。 這個作用機理，在我看來也很奇怪。第一類藥物，膽鹼酯酶抑製劑可以抗痴呆，因為這類藥延長神經介質乙酰膽鹼的作用時間。第二類藥物抗痴呆，因為這類藥可以對抗激動性神經介質的作用。增加可以抗痴呆，減少也可以抗痴呆 ？ 這類藥只有一個，美金剛（Memantine）。 看看美金剛（MEMANTINE）的臨床研究。 Effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence review for a clinical practice guideline.
Raina P, Santaguida P, Ismaila A, Patterson C, Cowan D, Levine M, Booker L, Oremus M
Ann Intern Med. 2008;148(5):379. 這是一篇綜述（meta-analysis），作者收集了96篇認為夠格的文章，包括了56個臨床研究，研究膽鹼酯酶抑製劑和N-甲基-D-天冬氨酸 受體抑製劑的療效。  美金剛 （Memantine）的療效：對於Alzheimer 痴呆，不同的智力測量工具，美金剛 （Memantine）的作用與安慰劑比，差別有顯著性。對於血管性痴呆，4個智力測量工具，只有一個（ADAS-COG 分數）差別有顯著性。如果只看ADAS-COG 分數。美金剛 （Memantine）可以使分數減少2.21。與對照相比，分數少了4分多。服美金剛 （Memantine）的病人，智力比對照高4/70=5%。比多奈哌齊（Donepzil）效果還好。不過，這是針對血管性痴呆。此外，如果兩個藥沒有在同一個臨床試驗中比較，無法確定優劣。
同一篇文章/綜述，除了Memantine, 還總結了幾個膽鹼酯酶抑製劑的作用。 作者的結論是：Treatment of dementia with cholinesterase inhibitors and memantine can result in statistically significant but clinically marginal improvement in measures of cognition and global assessment of dementia. 這兩類藥物治療痴呆，統計有顯著性，但是臨床只有一點邊緣性的改善。 哪怕只有一點擦邊的作用，多奈哌齊（Donepezil）是治療老年痴呆用的最多的藥，其次是美金剛 （Memantine）。不少時候兩個藥一起上。有比沒有好，病人特別是家屬感到在治療，醫生感到作了什麼。我遇到老年痴呆病人，也經常開多奈哌齊（Donepzil），雖然我認為這個藥物沒有什麼用。 3 單克隆抗體 前面兩類藥，效果不怎麼好，因為沒有直接針對Alzheimer 發病機理。Alzheimer 發病機理是腦內澱粉樣蛋白沉澱。清除腦內澱粉樣蛋白的藥物，是不是效果更好？ 第一個清除澱粉樣蛋白的藥物是阿杜卡奴單抗（Aducanumab）。 2021年6月，Biogen公司申報。FDA的專家顧問小組，以10人反對，1人不確定，反對批准這個藥物。理由是腦內澱粉樣蛋白沉澱減少是替代指標，不能代替臨床結果。沒有臨床證據證明這個藥的有效性。此外，該藥不良反應嚴重。但是同年7月7日，FDA通過快速通道批准。批準的根據是阿杜卡奴單抗（Aducanumab）可以減少腦內腦內澱粉樣β蛋白斑塊。申報材料還包括兩個III 期臨床試驗結果，一個陽性一個陰性。 FDA的 批准，掀起一陣聲浪。顧問小組有3人辭職，媒體也報道很多。還沒有正兒八經上市，名聲就臭了。 今年1月底， Biogen 宣布不再生產和出售Aducanumab，說要把資源集中到另一個抗Alzheimer 藥。 藥物都上市了，還需要什麼資源？ 估計主要原因是顧問委員會反對帶來的負面影響太大，賺不了錢。 後來Biogen 又出了一個藥倫卡奈單抗（Lecanemab），商品名 Leqembi）。2023年1月6日，FDA 也快速通道批准。理由相同，MRI證明倫卡奈單抗（Lecanemab）可以清除腦內澱粉樣蛋白，。 為什麼FDA那麼匆匆忙忙要批准這兩個藥？我想： 原因之一，是市場上沒有有效的抗痴呆藥。Memantine 於2003年批准，Donepezil 於2006年 批准。2006到2021，有15年沒有新的抗痴呆藥上市。FDA 着急，想上幾個新的抗痴呆藥。可惜急也沒用。 2023年7月6日，倫卡奈單抗（Lecanemab）通過常規渠道批准，因為這個藥有了臨床研究證明，而不是只有MRI結果。FDA 的批准公文說： 倫卡奈單抗（Lecanemab）與對照比較，改善腦功能27%。27%，這是了不起的效果。 查了一下研究文章，特別是這個27% 的來歷。Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2023;388:9-21. DOI: 10.1056/NEJMoa2212948 總共1795個病人，分成藥物和安慰劑組。這些研究只和安慰劑對照，不和現有的抗痴呆藥對照。這是聰明的舉動。和現有的藥物比較，有可能自己斷自己的財路。 結果怎麼樣？ 測量智力的工具是CDR-SB分數，0-18分，分數越高痴呆越嚴重。用藥18個月，倫卡奈單抗（Lecanemab）組的分數增加了1.21，對照組增加了1.66。相對值，倫卡奈單抗（Lecanemab）的分數，比對照少了27%。這是改善腦功能27%的來路。 絕對值，倫卡奈單抗（Lecanemab）的分數，比對照組少了0.45分。0.45/18=2.5%, 痴呆程度減少了2.5%。作用也就是擦邊而已，和多奈哌齊（Donepezil）及美金剛 （MEMANTINE）半斤八兩。 此外，這篇文章的作者，幾乎每個都和製藥公司有財政聯繫。即使有財政聯繫，即使製藥公司可能隱瞞原始資料，即使NEJM 沒有查證，結果仍然如此而已。 以uptodate 列出的最低價錢計算。 倫卡奈單抗（Lecanemab）按每兩周每公斤體重10 mg，體重70公斤計算，一年$7800；多奈哌齊（Donepezil）以每天10 mg 計算，專利藥（Brand name）一年$7,300。仿製藥一年 $65.7; 美金剛 （Memantine）以每天20 mg 計算，一年$434。價錢相差這麼大，療效彼此半斤八兩。 總結：抗痴呆藥有三類： 1 膽鹼酯酶抑製劑。 2 N-甲基-D-天冬氨酸 受體抑製劑。 3 清楚腦內澱粉樣蛋白的單克隆抗體。這些藥，只有一點點效。我見到的老年痴呆病人，幾乎個個都在服前兩類藥物。這些病人，痴呆還是痴呆。 這些藥，我認為不用也罷。特別是80-90歲的大爺大娘，或者昂貴的單克隆抗體。
|
