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新冠病毒中的跨物种、跨生物界、超生物基因 2 2023-12-17 00:04:45


巧合太多了,就不再是巧合了。

接续:新冠病毒中的跨物种、跨生物界、超生物基因 1


I SARS-CoV-2对冠状病毒基因的继承、借鉴、模仿、优化、集成(续一)



WIV1(rs3367)


ACE2结合关键氨基酸

SARS-CoV-2 Spike(刺突)蛋白的ACE2结合能力主要由S1亚基RBD(receptor-binding domain,受体结合域)内5个位点上的氨基酸残基决定,这5个氨基酸残基称为ACE2结合关键氨基酸。

SARS-CoV-2 的5个ACE2结合关键氨基酸参照、借鉴自蝙蝠冠状病毒WIV1(rs3367)。

SARS-CoV-2的ACE2结合关键氨基酸与WIV1(rs3367)的ACE2结合关键氨基酸存在显著的参照、借鉴关系:二种病毒的5个ACE2结合关键氨基酸有3个相同,另有一对理化性质高度相似。

SARS-CoV-2、WIV1(rs3367)的第2、第4、第5关键氨基酸同为苯丙氨酸、天冬酰胺(亦称天门冬酰胺)、酪氨酸。如下表所示。

key_aa_comp_sars2_wiv1_2.PNG

SARS-CoV-2、WIV1(rs3367)ACE2结合关键氨基酸对照表

F、N、Y依次是苯丙氨酸、天冬酰胺、酪氨酸的单字母缩写。表中括号内的数字是相应氨基酸在Spike蛋白aa序列(amino acid sequence,氨基酸序列)中的序号/位置,比如,2-苯丙氨酸F(486)表示SARS-CoV-2的第2个ACE2结合关键氨基酸是一个苯丙氨酸,它是SARS-CoV-2 Spike蛋白的第486个氨基酸。

下图比对了12种冠状病毒Spike蛋白RBD的aa序列片断。

acmi000166-f1_40p_marked.GIF

5种人类致病冠状病毒、7种蝙蝠冠状病毒RBD局部区域aa序列比对

图中5种人类致病冠状病毒是:HCoV-NL63、HCoV-OC43、MERS-CoV、SARS-CoV-2、SARS-CoV。SARS-CoV Tor2是一个SARS-CoV流行病毒株,收集于Canada Toronto,全基因组序列上传时间是april,2003。

SARS-CoV-2、rs3367的5个ACE2结合关键氨基酸在图中以紫色方框标出。图中除rs3367外的其它10种冠状病毒与SARS-CoV-2至多只有1个相同ACE2结合关键氨基酸。

SARS-CoV-2、WIV1(rs3367)的5个ACE2结合关键氨基酸除了有3个相同外,还有1对高度相似。

SARS-CoV-2的第3个ACE2结合关键氨基酸是谷氨酰胺Q(也叫麸酰胺酸),WIV1(rs3367)的第3个ACE2结合关键氨基酸是天门冬酰胺N,虽然并不相同,但非常巧合的是,谷氨酰胺、天门冬酰胺这两种氨基酸高度相似,它们的6项物理、化学属性(分子结构、亲水性、分子量、等电点、羧基解离常数、氨基解离常数)要么相同,要么非常相似、接近。如下表所示。

20210614221914_69991_marked2.png

天门冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)物理、化学属性对照

上述6项理、化属性同时高度相似的情况在氨基酸之间非常难得。这是无目的、随机性自然变异的偶然巧合,还是人为设计的结果呢?

amino acid_N_Q_marked.PNG

部分氨基酸物理、化学属性对照表

有论文指出,SARS-CoV-2、WIV1(rs3367)RBD的三维结构也非常相似,二者RBD与ACE2结合形成的复合体的空间构象同样非常相似,复合体中RBD、ACE2间关键氨基酸的接触情况依然非常一致。


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rs3367、SARS-CoV-2的RBD 3D结构模型对比

由上图可见,橙红色的rs3367 RBD 3D模型与褚灰色的SARS-CoV-2 RBD 3D模型高度相似、高度吻合;图中还标示了rs3367、SARS-CoV-2的3对相同ACE2结合氨基酸,就是前面所指出的F486~F473、N501~N488、Y505~Y492。

hACE2结合能力

SARS-CoV-2、WIV1(rs3367)的Spike蛋白都具有强大的hACE2(human ACE2,人类ACE2)结合能力。

号称来自动物的SARS-CoV-2的最早分离株(2019年12月在武汉分离得到的Wuhan-Hu-1等病毒株)未经任何人体适应性变异就已具备了极佳的hACE2结合能力,hACE2是SARS-CoV-2 Spike的最佳结合对象,SARS-CoV-2 Spike的hACE2结合亲和力强于其与所有已对照物种ACE2的结合亲和力;SARS-CoV-2未经任何人体适应性变异,自现身之初就以人类为最佳感染、致病对象,SARS-CoV-2对人体细胞、对人体的感染、致病能力强于所有已知动物物种,致病后果重于所有已知动物物种。

如果SARS-CoV-2是动物来源的,那么,从动物宿主转移到人类宿主之初,它更适合感染的,不是人类,而是它的动物来源宿主;如果SARS-CoV-2是动物来源的,那么,它需要一个人体适应过程,它的刺突蛋白需要适应性变异以获得更佳的人类ACE2结合能力,在获得更理想的人类感染、致病能力前,它还需要经历其它变异来充分适应人体组织、细胞。

WIV1(rs3367)Spike也具有极佳的hACE2结合、利用能力,这一点在Ralph S. Baric(拉尔夫·巴里克)团队March 14, 2016发表的PNAS嵌合病毒论文中得到了揭示和证明。该论文实验表明,WIV1、WIV1-MA15能感染实验小鼠,并在小鼠气道、肺中有效复制,不过,它们只能使小鼠产生轻度症状;但是,当用表达hACE2的转基因小鼠替代普通实验小鼠后,WIV1、WIV1-MA15在小鼠肺中的复制滴度提高了100倍,部分转基因小鼠体重减轻超过10%,病毒在转基因小鼠大脑中的复制更为强劲(与肺中相比),使部分转基因小鼠患上了致命的脑炎。

WIV1-MA15是用WIV1的Spike与SARS-CoV MA15的Spike外部分制作的嵌合病毒(将WIV1-Spike的基因序列,与SARS-CoV MA15 Spike外部分的基因序列拼接成一个完整的基因序列,再基于拼接所得基因序列使用反向遗传平台合成、复活WIV1-MA15),SARS-CoV MA15是Ralph S. Baric等人实验室培育的SARS-CoV小鼠适应性变异体。SARS-CoV能感染小鼠细胞,但不会使小鼠产生临床疾病症状,SARS-CoV MA15则可使小鼠严重致病并100%致死。反向遗传平台功能强大,可只基于基因序列合成、复活冠状病毒;它将冠状病毒的基因编辑、基因改造简化为基因序列的设计与编辑,可简捷、灵活、高效、无痕迹地改造冠状病毒。基因序列是一串文本字符串。

跨物种感染能力

SARS-CoV-2、WIV1(rs3367)都具有强大的跨物种ACE2结合能力及跨物种感染(/细胞进入)能力,而且它们的宿主范围可能高度重合。

SARS-CoV-2的跨物种ACE2结合能力、跨物种感染能力极为惊人,已报告的SARS-CoV-2可感染物种约有30种左右,包括但不限于:人类、灵长类动物(如大猩猩、非洲绿猴、恒河猴、食蟹猕猴、狒狒、黑长尾猴和狨猴)、穿山甲、狗、猪、兔子、家猫、老虎、狮子、雪豹、麝香猫、某些鼠类(如仓鼠、田鼠)、某些鼬类或貂类(如雪貂、水貂、水獭、黄鼠狼等等)、北美鹿(如白尾鹿)、貉、树鼩、果蝠等等。

由于相比SARS-CoV-2,对WIV1(rs3367)的研究要有限得多,而且WIV1(rs3367)的致病效果微弱而不明显,因此,已报告的WIV1(rs3367)可感染物种少于SARS-CoV-2。由疫情前的有关论文可知,WIV1(rs3367)至少具有11种/类动物的ACE2结合能力和细胞进入(感染)能力,其中的9种/类也是SARS-CoV-2的可感染物种,它们是:人类、非洲绿猴、恒河猴、果子狸、貉、雪貂、水鼬(即水貂)、猫、果蝠。例外物种是老鼠/小鼠、菊头蝠(等蝙蝠)。WIV1(rs3367)可感染老鼠/小鼠,以及菊头蝠等众多蝙蝠,但SARS-CoV-2不能感染老鼠/小鼠,不能感染菊头蝠等众多蝙蝠(SARS-CoV-2可感染仓鼠、田鼠、果蝠)。菊头蝠是众多蝙蝠冠状病毒的宿主,然而,号称来自蝙蝠的SARS-CoV-2不能结合菊头蝠ACE2,不能进入/感染菊头蝠等众多蝙蝠的细胞。

WIV1(rs3367)虽然具有强大的跨物种ACE2结合能力,以及强大的跨物种细胞进入能力,但它自身毒力(致病能力)微弱,至多只能使某些小型被感染物种(如实验室小鼠)产生轻度疾病症状;虽然能够强力结合hACE2,并具备人体细胞进入能力,但WIV1(rs3367)不是一种人类致病冠状病毒,它不能使人体产生临床疾病症状;虽然能在表达hACE2的转基因小鼠体内强烈复制,但WIV1(rs3367)应该不能在人体细胞内有效复制,不能在人体中持续存在。这种情况类似于WIV1(rs3367)对埃及果福的感染。

on 19 December 2018,Ralph S. Baric团队、国家过敏和传染病研究所(所长是安东尼·福奇Anthony Fauci)的两个下属机构联合发表了的一篇研究WIV1对埃及果福感染、致病能力的MDPI论文,论文实验表明:
1)、WIV1能有效结合、利用埃及果福(Egyptian fruit bat,Rousettus aegyptiacus)的ACE2进入果蝠细胞,能够感染果蝠的鼻甲、咽部、气管、肺、肾、胃、肠等众多组织、器官,使这些组织、器官产生不同程度的内在免疫反应;
2)、但是,12只实验果蝠都没有表现出明显的临床疾病迹象(如呼吸窘迫、厌食或嗜睡),未检测到果蝠的体重减轻或体温变化;
3)、感染后第3天,只在果蝠咽部和鼻甲骨检测到WIV1的RNA,在其它器官、组织中已检测不到WIV1的RNA,WIV1已经从果蝠的大多数器官、组织中消失了。

论文认为,WIV1虽然能够感染果蝠的众多组织、器官,但它在果蝠组织、器官内缺乏有效的复制、繁衍(因而将从果福体内自动消失)。

论文还做了两组转基因BHK细胞(Baby Hamster Syrian Kidney cells,叙利亚幼仓鼠肾细胞)体外感染实验,实验结果表明:WIV1能有效感染表达hACE2的转基因BHK细胞,以及表达果蝠ACE2 的转基因BHK细胞;与果福体内感染实验不同的是,WIV1在这两种转基因BHK细胞中都能健壮地持续复制。

其它信息

WIV1、rs3367发现于云南同一山洞,是一对“孪生”蝙蝠冠状病毒,二者全基因组序列一致度为99.92%,二者决定物种感染能力及宿主范围的Spike蛋白S1亚基(受体结合基因)的aa序列完全相同。2013年4月8日,武汉病毒研究所将rs3367的全基因组序列、WIV1的spike蛋白aa序列上传至NCBI(National Center for Biotechnology Information,美国国家生物技术信息中心)的GenBank生物信息数据库,2013年7月8日,WIV1的全基因组序列也上传至GenBank国际共享(武汉病毒研究所受美国政府机构资助为美国搜集、鉴定冠状病毒)。

云南同一山洞还发现了另一对“孪生”蝙蝠冠状病毒:WIV16、Rs4874,这对病毒全基因组序列一致度为99.93%。它们与WIV1、rs3367也高度相似,WIV1与WIV16的全基因组序列一致度为97.54%。这二对四个“至亲”病毒的5个ACE2结合关键氨基酸完全相同。

在疫情发生前报告的冠状病毒中(不计疫情发生后报告的某些穿山甲冠状病毒、某些蝙蝠冠状病毒),可能只有上述四个病毒与SARS-CoV-2有3个(含)以上的相同ACE2结合关键氨基酸;甚至,其它冠状病毒与SARS-CoV-2可能至多只有1个相同ACE2结合关键氨基酸,笔者未看到过其它与SARS-CoV-2有2个(含)以上相同ACE2结合关键氨基酸的冠状病毒。

上一篇文章指出,SARS-CoV-2的病毒骨架主要来自CoVZC45(/CoVZXC21)、SARS-CoV,这两/三种病毒与SARS-CoV-2都只有一个相同的ACE2结合关键氨基酸:第5关键氨基酸--酪氨酸Y。见下表:

key_aa_comp_of_4cov.PNG

SARS-CoV-2、CoVZC45、SARS-CoV、WIV1的ACE2结合关键氨基酸对照表

SARS-CoV-2、SARS-CoV、CoVZC45/CoVZXC21、WIV1(rs3367)都是乙型冠状病毒属(Betacoronavirus)B亚属(Sarbecovirus)冠状病毒,该亚属(subgenera)也称作冠状病毒β谱系(β-CoVs)B支系。

虽然处于同谱系同支系,但SARS-CoV-2与WIV1(rs3367)全基因组序列相似度仅为82.13%,Spike蛋白aa序列相似度仅为77.70 %,二者没有直接或接近的进化渊源。

问题

SARS-CoV-2与WIV1(rs3367)ACE2结合关键氨基酸的高度关联,是自然变异、自然重组产生的吗?是自然进化/自然演化的巧合,还是人为借鉴、人为设计的结果?

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谁设计、制造了新冠病毒(三 下)

连系新冠病毒与Ralph S. Baric的双纽带(下)


(未完待续)


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