趙高做郎中令， 所殺的人和官報私仇的事情非常多， 趙高但心大臣們上奏控告他的惡行，所以對二世説： 做天子的在大臣面前要有神秘感，讓他們只聞其聲不見其人， 另外您還年輕，涉世不深， 在朝廷上如果出現什麼失誤，也讓大臣們看到您不是總是光明偉大。 以後，您就留在宮中，不用上朝， 大臣們的奏折由我和幾個大臣來處理，這樣大臣們就不敢胡言亂語，也知道您的英明果斷。 二世一聽有理，從此君王不早朝，所有國家大事都由趙高處理。

趙高聽說李斯想勸二世不要修阿房宮， 於是對李斯說： 現在天下大亂， 而聖上卻大興土木興建阿房宮， 聚集狗馬等無用之物， 我很想勸阻他，但是我的位卑權微， 這都是國家大事，我還真不敢亂說。 李斯說：我想勸皇上很久了，只是皇上不上朝，我無從得見。 趙高說：這個好辦， 如果您想勸皇上，我可以幫忙見他。 

一次趙高看二世正和婦人們鬼混，就派人告訴李斯來見皇上， 說：聖上有空，快來晉見， 於是李斯求見，二世很生氣，說：平時我有空時，他不來見我，現在我在忙正經事的時候，他卻要見我，丞相是不是看我太年輕就來欺負我？ 趙高說：這樣就很危險了， 丞相參與了沙丘之謀， 現在您已經稱帝，而丞相還是丞相，並沒有更加富貴，他這是想讓您封他為王啊。 還有一件事，如果您今天不問我，我也不敢講。 我聽說李斯的兒子李由做三川太守，和盜賊陳勝吳廣等暗地有來往，彼此設立攻守聯盟。 丞相在朝廷中的地位已經超過您了。 二世一聽，想要查辦丞相，但是有擔心沒有證據，於是派人去三川調查，李斯也聽聞此事。

李斯因為見不到二世，所以上書狀告趙高： 大意是，現在趙高專權，如果不盡早除去，將來一定是個大禍患。 二世回李斯道：趙高不過是一個宦官，但是他卻為朕分憂，這樣的好人，你怎麼那個懷疑他呢？ 我現在年輕，而你又太老，如果我不依靠趙高，我依靠誰呢？ 李斯說：趙高本是個賤人，貪得無厭，他的趨勢已經和您差不多了，但是還是貪心不止，的確是國家的危害。 二世擔心李斯把趙高殺了，於是把這件事情告訴了趙高，趙高說：現在他怕的就是我，如果把我除掉，他就可以為所欲為了。 二世於是下令，把李斯交給郎中令趙高查辦。

李斯下獄，仰天長歎，昏君如此，我還能為他做什麼呢？ 現在天下有一半已經歸造反之人所有， 他還在睡夢之中，聽信趙高的讒言。 趙高拷打李斯，把李斯的家人親屬全部抓了起來， 逼迫他承認和兒子李由一同謀反。 李斯被打了一千多板子，受刑不過， 認證自己的罪名。 李斯之所以沒有自殺，是因為他知道自己沒有謀反，而且自己也能言善辯，希望說服二世回心轉意。 於是他上書二世： 我當丞相已經三十幾年了，當初秦國疆土狹小， 兵力薄弱，是我建議先王排人帶著黃金到諸侯國去活動，招攬賢士，同時在國內，操兵士兵，獎賞功臣， 最後兼併了六國，先帝也做了天子。 如果說我有罪，這大概是第一條罪了。 第二條罪是，兼併六國之後，我有幫助先王打敗匈奴，使我們的國土更加廣闊。 第三條罪， 在國內，我尊重大臣，提高他們的爵位，是他們對朝廷忠心。 第四條罪， 我為國家設立了祭壇，修築了宗廟，彰顯了皇帝的賢德。 第五條罪， 我改革了文字，統一了度量衡。 第六條罪， 我修建了很很多道路喔，為皇上修建了很多的行宮。 第七條罪， 我減輕刑罰，放寬賦稅，使皇上收到萬民的愛戴。 如果按照這些罪行，我早就該死，大概是您可憐我，才讓我活到今天，希望您多多查看。 信到了趙高的手裡， 趙高說：一個囚犯還有什麼資格上書， 於是把書信毀掉了。

趙高命自己的門客數次假冒二世派來調查案情的官員， 李斯信以為真，就開始為自己翻案， 但是換來的卻是更多的毒打， 後來二世真派人來考察李斯的案情，李斯以外還是趙高的伎倆，於是閉口不言，不為自己辯護， 承認趙高給他安排的罪名。 二世聽聞說嘆道：要不是有趙高，我差點受了李斯的欺騙。 

二世二年七月， 李斯被判腰斬於市，施行五刑（割鼻，短腿，宮刑，砍頭。。）。 這時候李斯的大兒子李由已經被義軍殺死， 李斯和中子一同受刑，父子抱頭痛哭， 李斯的整個家族也都被殺了。