浅析癌症难以战胜的原因
贺福长 讨论： fuchangh@yahoo.com
2004年三月美国财富杂志（Fortune）在其封面史无前例地提出这样的引人深思的问题：为什么人类在对抗癌症的战役中是失败者？为什么目前抗癌药物成效甚微？我们认为主要原因是肿瘤细胞的基因具有不稳定性与非均一性即肿瘤细胞异质性和肿瘤细胞多药耐药性以及当今抗癌药物设计思想的不完善性两方面因素决定的。由于当前抗癌药物均是基于癌细胞的某些特定的生物学特性而设计的，因此只能对同一肿瘤细胞内的部分癌细胞具有杀伤力，而其余的癌细胞均不敏感；再加上癌细胞的耐药性，完全可以想象疗效是差强人意的。几十年来西方抗癌药物的临床实践充分揭示了当今抗癌药物设计按着单一机制、单一靶点设计癌症药物的缺陷。
一、肿瘤的异质性
目前认为绝大多数肿瘤起自单个细胞转化为瘤细胞后的克隆性增生。在克隆性增生的过程中，可能不同的附加基因作用于不同亚群细胞，使肿瘤出现相对明显的异质性（heterogeneity）,表现在细胞形态学、核型、表面标志物、生化产物、细胞增殖能力、转移能力和对抗肿瘤药物的敏感性都有差异。这可解释为何肿瘤在化疗后，一些抗肿瘤药物的瘤细胞能存活下来并继续增殖，使肿瘤产生耐药性；肿瘤转移可起自原发性肿瘤中的一小群细胞，而大群细胞并不能反映这种转移的生物学行为。瘤细胞生长速度异质性与肿瘤内细胞的不同分化程度有关。一般来说，细胞分化越差，生长速度越快；在肿瘤演化过程中形成不同亚克隆的细胞群也可有不同的增殖能力；瘤细胞所处的微环境对增殖也有影响，远离血管的细胞因低氧和营养供应不足，增殖能力降低，甚至可导致细胞死亡。低氧下的肿瘤细胞对放疗不敏感，增殖率低的肿瘤细胞又对化疗不敏感。低氧和营养供应不足又可促进演化为恶性表型更高的肿瘤细胞。
二、肿瘤的多药耐药性
临床上经常可以观察到这样一种现象，恶性肿瘤初次化疗时肿瘤细胞对药物较敏感，肿瘤体积缩小。但残留肿瘤一旦增大，再次用同样的化疗药物效果就很差。这提示肿瘤细胞对抗癌药物产生了耐药性。耐药性的产生有多方面的机制：（1）细胞对抗癌药物摄取减少；（2）药物活化酶的量或活性降低；（3）药物去活酶的含量或活性增加；（4）药物作用靶向酶的含量增高或与药物的亲合力改变；（5）NDA 修复增加；（6）代谢替代途径的建立；（7）细胞对药物的排出增加等。
Goldie 和Goldman 研究发现，肿瘤细胞在增值过程中基因在固定的频率下突变，每次突变都可导致耐药株的形成。肿瘤细胞倍增次数越多，耐药株的产生越多。当肿瘤长到临床可检测的大小时，已有10的二次方到三次方个耐药细胞。因此，在肿瘤细胞负荷较小时尽早给予足量的化疗，有助于克服耐药性。另外，由于存在多种染色体缺陷，肿瘤细胞本身具有遗传不稳定性。化疗是一种致突变剂，更加重了肿瘤遗传不稳定性，使增值快的细胞替代了增值慢的细胞，耐药细胞替代了敏感细胞。
肿瘤细胞对一种抗癌药物产生耐药性后同时对不同类型的抗癌药物也会产生耐药性，称为多药耐药（Multidrug resistance ,MDR）。研究发现，产生MDR 细胞含有MDR-1基因，该基因扩增后使细胞膜上的P170糖蛋白过度表达。P170 糖蛋白具有跨膜转运蛋白的功能，它与细胞内抗癌药物结合并与ATP 结合提供能量，将抗癌药物从细胞内泵出，使细胞内药物含量降低无法发挥细胞毒作用。钙通道抑制剂如维拉帕米（异搏定）等能竞争性地与P170糖蛋白结合，但克服MDR所需维拉帕米的剂量远远超过人体所能耐受的剂量，不能投入临床使用。其它逆转P170糖蛋白的药物如环胞素等临床上并未显示效果。
拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）改变也是导致耐药的一种原因。TopoⅡ在DNA 复制时发挥作用，抗癌药物ADM、VP-16 均作用于TopoⅡ，使DNA复制受阻，导致癌细胞死亡。当TopoⅡ含量减少或活性减低时，抗癌药物无法发挥作用。
P－糖蛋白（P－gP）P－gP是一种跨膜糖蛋白，由MDR1基因编码所产生，起外流泵作用，能将抗肿瘤药物逆浓度从细胞内泵出到细胞外，降低细胞内药物浓度而导致肿瘤耐药。这种糖蛋白是由1281个氨基酸组成的两个完全相同的单体构成，每个单体均有6个跨膜区和1个三磷酸腺苷（ATP）结合点。跨膜区作为膜通道有利于药物转运，而ATP结合点与能量供应有关。大量研究证明，P－gP高表达伴随肿瘤患者预后不良，如低缓解率、高复发率、化疗疗效差、生存期短，可作为肿瘤患者预后的评价指标。
另外，肿瘤细胞内谷胱甘肽和谷胱甘肽-S-转移酶含量增加也和耐药有关，该酶系统在人体中具有非特异性解毒作用，也可保护肿瘤细胞免受脂质过氧化的破坏。
尽管目前已对抗药性的产生及克服方法有所研究，但许多仍停留在实验阶段。因此，如何逆转耐药性仍是今后抗癌药物研究的重要目标之一。
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