“人民”有“希望”吗？值多少钱？ 小樵 5/11/2020
“人民的希望”是容易寄托希望的人给一个药起的别名。药的学名是“瑞德西韦”，英文remdesivir。如果带上点大舌头去发这个英文名词的音，再加上点模糊想象，念成“人民的希望”倒也不算一点不沾边。 瑞德西韦是个抗病毒的药，之所以成为关注焦点在于其是否对于新冠病毒有效。新冠疫情全球大流行，让全世界的社会活动人民生活停滞，从2020年起始直到现在，几个月见不到明确好转。此时此刻，此情此景，人民不折不扣的需要些“希望”。 整个世界为疫情所苦，成千上万的人在生死线上挣扎，可是迄今中药西药偏方正方走马灯似的来来去去不可胜数，唯一还留在台上的就只剩下这一线“希望”。可这一线“希望”却又极具大起大落的，类似传奇故事的情节。
1 瑞德西韦 病毒不同于细菌，没有细胞结构，因此抗病毒药物远比抗菌素更难生成。病毒甚至没有完整意义的“生命”，没有“新陈代谢”这一生命的基本特征。新陈代谢对于个体生命来说就是在寿命之内自行维持个体的存活，而在物种的意义上则就是通过产生下一代使物种得以继续。 病毒的“生存周期”全凭寄生于宿主细胞借以复制自己的基因与蛋白物质，从而生成下一代。而基因物质与蛋白分子的基本组成成分在各生物物种之间，无论高级低级，没有差别。因此，抗病毒的机理既无法通过破坏细胞结构，也无法特异性地耗竭生物原料的来源，只能设法在基因复制过程中寻求突破口。 瑞德西韦是一种基因物质的基础成分，腺苷，的模拟物，在进入体内被激活后被当作腺苷。 既然基因复制都是用单个的核苷酸来合成核酸，如果假的腺苷混入，就可能使得病毒核酸合成酶被欺骗造成未完成的病毒核酸合成提前终止。这个药理原理在理论上非常合理，可是同样的机理也可能波及宿主细胞自身的基因复制而产生副作用。 瑞德西韦的制造商是吉列德公司。吉列德以抗病毒药为主打，在艾滋病和丙型肝炎两种病毒性疾病都得到了巨大成功。但是呼吸道才是病毒感染的主战场，不仅患者人群巨大，而且几次大流行爆发对人类的危害越来越严重，使得市场需求规模巨大到没有上限。瑞德西韦因此诞生。 瑞德西韦最初是阿拉巴马大学伯明翰分校抗病毒药物中心的研发药物，为此得到美国NIH过敏与传染病研究所 3千7百50万的科研基金资助，项目领头人是Richard Whitley教授。瑞德西韦的专利最终为吉列德拥有，Whitley自己也已经加盟吉列德。
2 瑞德西韦的“希望” 通过模拟物扰乱基因物质合成并非只对某种病毒特异，研发瑞德西韦也并非为了新冠，而是早在Ebola之前。2008年Ebola首次爆发，其危害的严重程度几乎可以比作生物武器。可惜，瑞德西韦为此研发却未能在临床试验中观察到预期疗效。几年后，MERS病毒肆虐，吉列德希望再燃却再次幻灭。2019-20年间正式发表的大规模临床试验的无效结果使得吉列德宣称花费10亿美金开发的瑞德西韦似乎完全没有了希望。 瑞德西韦在2015年开始人体试验。假定在EBOLA和MERS均不见疗效后吉列德不会再进行大批量生产，其现有的，也就是无偿“捐献”的150万支注射剂都应该是几年前的产品。瑞德西韦针剂在30oC以下可以储存35个月。 岂料，2019年尚未过，又一个新病毒突然袭来，横扫世界。年末时分，新冠疫情在中国爆发流行，渐成让整个世界谈虎色变之势，形形色色的治疗手段开始一个接一个的推出，却没有一个真能证明疗效可靠。此时，美国第一号医学期刊，新英格兰杂志，发表了第一个瑞德西韦的病例报告。美国第一例新冠肺炎在病情加重7天后使用瑞德西韦，头天用药第二天便病情好转。瑞德西韦立刻被善于吹拍者称为神药，冠名以“人民的希望”。 此时还有个反面配角扯出来争抢瑞德西韦使用专利的插曲，倒推着制造商吉列德名正言顺的登上前台，掷地有声的宣称，不纠缠专利，患者优先。
3。四月二十九日这一天 2/6，中国首先就在当时的疫情震央，武汉，在多家医院组织开始瑞德西韦的新冠临床试验。试验设计非常严格，双盲，随机，对照组，由制造商吉列德提供药物，并“参与试验设计与执行”。不料，中国试验提前终止于3/12/2020，理由是注册人数不足。头一天（3/11），武汉新增确诊病例8例，新增死亡病例7例，仍然住院患者12769例，其中：重症3453例、危重症727例。中国的试验结果点滴没有透露。 中国的研究结果直到4/29/2020才得以发表，延时超过一个多月。 这一个多月时间里，新冠的疫情在世界形成疯狂大流行，各种各样的“科研文章”多得如同井喷，瑞德西韦更是剧情不断。 4/10, 新英格兰杂志第二次发表“希望”文章。报告中的数据收集截止于3/30，这一天虽然光是美国的新病例就已经19332，而报告里的53名患者却来自美国，欧洲，加拿大和日本。报告说68%的患者见到某种效果，而需要呼吸机支持的患者18天死亡率18%。从科学上讲，这是一份如同偏方的疗效，难以想象会由权威杂志发表的报告。报告中没有对照组，甚至没有事先设定观察指标，从成千上万的病例选出来53个，逮什么有效就算什么。而且，是由吉列德出资进行的。 4/16，芝加哥大学一位医生非常正式的向媒体“泄露”数据，113例新冠重症患者接受瑞德西韦治疗后几乎全部在一周内出院。这一试验也是吉列德资助的。 4/23，WHO“无意间”泄露又迅速删除了中国的无效数据。WHO何以能够得到这些未发表数据，又为什么以这种方式透露，就和瑞德西韦无效结果的发表何以延迟一样，原因未予解释，几乎无法避免的让人好奇，受到的是什么限制？ 4/29乃是历史性的一天，三个瑞德西韦报告在同一天里推出。中国的报告是正式发表在柳叶刀，一个“非美国”的权威医学杂志，结果显示瑞德西韦“未能缩短新冠病情改善的时间”。有效的报告一篇是吉列德公司自行宣布的部分结果，另一个也是提前“选择性”公布结果，由美国总统站台，备受尊敬的NIH福奇博士在白宫发布，结果是瑞德西韦可以“缩短新冠改善时间”。 福奇博士担任主任的正是资助瑞德西韦研发的过敏与传染病研究所。 三篇来源不同，结果不一致的文章在不同场合于同一天推出，这样程度的默契必然经过诸多方面之间的协调。协调，自然属于人为因素。 在NIH公布的部分结果中，新冠恢复时间从15天缩短到11天。“恢复”的定义为患者情况达到顺序量表上3个条件之一，1）住院但无需补氧；2）未住院，活动受限或需要补氧；3）未住院，活动不受限。三项指标都是以“住院”与否为指标，而在很多地区，“住院”与否纯粹取决于是否有床位。 据此，福奇主任相当肯定的宣布，瑞德西韦治疗新冠有效，这一“概念已经得到证实”。福奇主任计算出疗效相当于比对照组改善31%，但没有提迫使停用的副作用在用药组为12%，而对照组为5%，也没有计算副作用相当于对照组的2.4倍。 中国的试验实际注册237例。这个数字虽然已经相当大，但却未达预期，其结果因此被认为是不能视为充分。 此时，瑞德西韦用于治疗新冠住院患者的安全性与疗效还有许多项试验还在世界各地正在进行中。如果保持客观，无论什么人做这么肯定的表态都显得过于急迫。而如果以NIH的主任的身份表态，完全忽视非美国的阴性结果则未免显得有失于偏颇。 白宫背书两天以后，5/1, 美国FDA签署EUA（紧急使用授权），批准瑞德西韦作为试验性抗病毒药物用于新冠确诊病例和疑似病例重症住院患者，成人与儿童均可使用。
4 吉列德的优先 吉列德的历史只有30几年，却从启动已经跻身美国制药公司20强之内（甚至排到过第四）。吉列德一路走来并购其他公司高达十好几家，而且好几次都是以高出自身身价几倍的出价成交。 吉列德的拳头产品之一，索菲布韦，是治疗丙型肝炎的特效药，效果好到该药的上市使得需要治疗的丙肝患者的数量随之萎缩。但索菲布韦却并非吉列德原创产品，而是并购所得，当时原厂家的开发已经成熟却因为财务欠账周转不开。此后吉列德将索菲布韦推向市场，定价每片$1000，一个完整疗程共需$84000。垄断高价备受争议，但从商业角度上，此次并购被富比式杂志称为“史上最佳并购之一”。 借钱投资，借力打力在商业场上本应属于高手，朗普总统的起家就是范例。问题在于，如果自家没有足够资本，谁能凭什么借得出来蛇吞象的款额？ 既然自身财产不足以抵押，自然就必须具有无法估价的其他资本。吉列德凭的是什么？ 从1997-2001的5年时间里，吉列德的主席是拉姆斯菲尔德（Donald Rumsfeld）。在到吉列德之前，拉姆斯菲尔德曾经先后担任福特政府的国防部长和尼克松政府投资办公室主任与幕僚长。从吉列德公司离开的原因是他被布什政府再次聘用为国防部长。 吉列德面临多项集体诉讼，最大的一件是针对吉列德另一拳头产品的所作所为。吉列德研发出来新一代艾滋病药物，替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯（tenofovir alafenamide fumarate，TAF），却故意延缓进程，以求其上一代药物替诺福韦酯富马酸（tenofovir disoproxil fumarate, TDF)可以继续盈利。长期服用TDF会导致肾脏毒害与骨质疏松。 2004年，试验证据明确显示TAF药物安全性优于TDF，而吉列德却因此暂停了TAF的研发，并阻止发表TAF的试验结果，一直等到2010年FDA批准了专利取代以后才允许结果发表。吉列德以TAF为基础的药，Genvoya，在2015年才上市使用，此间十几年众多艾滋病患者不得不继续使用老一代的TAF药物，很多人因此罹患范可尼肾病和骨软化症。 为了消除在有利可图市场范围（美欧）的竞争，吉列德与印度等发展中国家药厂签署自愿许可协议（VLA）。这种协议强制要求这些药厂只能在利润不大的市场里操作。而在未获授权或者签署VLA的国家，吉列德设定的限制非常苛刻。例如在印度，吉列德附加“反分流项目”限制获准买药的客户群体，被称为胁迫。
5 新冠疫情中的吉列德 疫情早期病例几乎仅限于中国，吉列德因此在美国寻求使瑞德西韦成为“孤儿药物”，并于3/23/2020得到FDA批准（正是中国结果延时期间内）。“孤儿药物”状态是为了鼓励为预计美国患者少于20万的病种而研发的药物，可以赋予药物开发商垄断市场的权利，并免除赋税和联邦收费。 为此，吉列德受到强烈斥责，因为研发瑞德西韦总共得到了美国政府近8千万美金的经费资助。在审核瑞德西韦作为治疗新冠肺炎的孤儿药物时，没有人想到新冠肺炎的后来发展。得到批准时，美国新冠大流行之势已成。于是，吉列德在仅仅2天以后，在3/25就放弃了瑞德西韦的孤儿药特权，但仍然保留了在超过70个国家的20年专利权。 根据非盈利的政治研究组织“公开的秘密”报告，吉列德在2020年第一个季度花在游说参议院的开销达245万美金。而吉列德游说团的一个主力, Joe Grogan, 被特朗普任命为总统助理兼国内政策委员会主任，而且是新冠专案组成员。
6 结尾，不是结局，更不是结论 新冠疫情搅乱了世界，让新闻科学，商业政治，赚钱赔本这些本来不相容的概念混在了一起。一个特征就是越来越难以看清楚各种各样的文章发表究竟应该属于新闻还是科学，本应严肃耗时的医学生物论文的生产数量与速度甚至有超过新闻之势。 疫情所迫，经济严重受损，直接影响人民生活。为了刺激经济，美国政府拨款2万亿，直接给人发送支票。这些支票上都要印上特朗普总统个人的名字。民主党不甘下风，紧接着又提出3万亿的再次刺激方案。钱，看起来其成本似乎只是油墨与纸。 不管怎么说，“人民的希望”值多少钱却是可以估计的。美国临床与经济研究院专门从事根据药物的效力估计定价，认为瑞德西韦的合理定价以10天疗程计可以在4500美元左右。多个华尔街的医疗业务投资人估计吉列德的瑞德西韦财政收入会在100-110亿。吉列德在2019年市场总估值约为220亿。 1000亿比起2万亿来还是不多，可是虽然药物开发理应得到回报，政府刺激国家经济的目标却大概不会只为一家药厂的一个产品。而且，如果真是一个特效药，钱花再多点也是值得。扭转疫情就扭转了经济和民生。 可是，经济和民生的动力似乎还是不足以催出来情节到了几乎莫测高深的故事。瑞德西韦代表着的是什么“希望”？ “FDA紧急批准瑞德西韦，仅在NIH临床试验显示有希望的结果之后两天，属于一个抗击新冠疾病中一个意义重大的进步，是特朗普政府迅速利用科研成果救治生命的又一范例”，美国人类健康部长Azar说。 “NIH，FDA以及美国乃至全世界的科学家们一直在不知疲倦的工作，为了得到新冠的可能治疗方法。在总统针对新冠疫情全美国参与政策的指导下，政府与私人企业间无间的合作使得治疗手段得以用于患者在创纪录的时间里实现。” 新冠疫情仍然在肆虐。 瑞德西韦的试验仍然在许多地方继续进行。 吉列德已经和印度孟加拉等签署VLA。 应该没有人不希望瑞德西韦抗新冠有效。
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