最近的一项研究向世人展示了新冠病毒来自实验室的又一铁证。

2022年2月21日，来自美国、印度、瑞士、意大利四国的多所大学、医疗机构的一组科学家、学者在frontiers in Virology（病毒学前沿）期刊发表了如下论文：
MSH3 Homology and Potential Recombination Link to SARS-CoV-2 Furin Cleavage Site
MSH3同源性及与SARS-CoV-2弗林酶切割位点的潜在重组联系
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fviro.2022.834808/full

因发现、揭示了新冠基因序列与莫德纳专利序列的重大关联，这篇论文如今已广为人知。

论文核心要点是：
BLAST（核酸序列、蛋白序列搜索、比对工具）搜索显示，SARS-CoV-2基因组中包含furin切割位点在内的19个核苷酸，与莫德纳专利中一段序列的反向序列完全（100%）互补匹配。

怎么理解这段话呢？我们先来看看论文所说的新冠病毒基因组中的19个核苷酸。

新冠病毒（SARS-CoV-2）基因组S1/S2处（S蛋白S1、S2亚基交界处）存在如下19个核苷酸：CU CCU CGG CGG GCA CGU AG，其中标记为黑体的12个核苷酸（CCU CGG CGG GCA）对应新冠病毒S1/S2处的独特四氨基酸插入“PRRA”（脯氨酸-精氨酸-精氨酸-丙氨酸）。“PRRA”插入的后三个氨基酸“RRA”，与基因序列中其后相邻的“R”（精氨酸，对应19个核苷酸中的CGU），构成了新冠病毒的furin酶切组合“RRAR”，即新冠S1/S2处的furin酶切位点。furin酶切组合的模式是“RXXR”，它要求四氨基酸组合的首尾氨基酸都是精氨酸（R）。

新冠病毒S1/S2处的“PRRA”插入及“RRAR”furin酶切位点

为什么12个核苷酸对应四个氨基酸呢？因为一个氨基酸（残基）对应三个核苷酸的组合，如CGG对应精氨基酸（R），表达氨基酸的三核苷酸组合称为氨基酸的密码子；同一个氨基酸可以用不同的密码子表达，例如，以下六种密码子都可以表达精氨基酸（R）：CGU，CGC，CGA，CGG，AGA和AGG。新冠“RRAR”furin酶切组合对应前面19个核苷酸中的如下12个核苷酸CGG CGG GCA CGU，其中前两个精氨酸（R）是用CGG密码子表达的，最后一个精氨酸则是用CGU密码子表达的。

接下来，我们看看莫德纳专利与新冠病毒基因组有什么关联。

研究者发现，新冠病毒S1/S2处的上述19个核苷酸竟然在2016年莫德纳公司申请的一项如下美国专利（patent US 9587003，Filed: February 4, 2016）中（互补）出现过：
Modified polynucleotides for the production of oncology-related proteins and peptides
用于生产肿瘤相关蛋白质和多肽的修饰多核苷酸
https://uspto.report/patent/grant/9587003
https://patents.google.com/patent/US9587003B2/en

在专利US 9587003 中，有一个包含约3300个核苷酸的DNA核苷酸序列Seq ID11652，这个序列的第2733至2751核苷酸是如下19个核苷酸：CT ACG TGC CCG CCG AGG AG，这19个核苷酸的短序列倒过来写是：GA GGA GCC GCC CGT GCA TC，后者正好是新冠病毒S1/S2处19个核苷酸的互补序列，即后者正好与新冠中的那19个核苷酸完全互补匹配。

为方便比较观察，将所涉及的三组19个核苷酸序列对齐展示如下：

新冠病毒是单链RNA病毒，其基因序列是RNA核苷酸序列，莫德纳专利中的序列是DNA核苷酸序列。RNA链或RNA序列与DNA链或DNA序列的匹配不是碱基（碱基是核苷酸的核心构件，碱基、核苷酸这两个术语常常相互代表，不特别区分）等同匹配，而是碱基互补匹配（与RNA对应的DNA叫做cDNA，即Complementary DNA，RNA的互补DNA）。具体来说，RNA链或序列中的碱基与其互补DNA链或序列中碱基的匹配关系是：
A-T（即RNA中的腺嘌呤A匹配DNA中的胸腺嘧啶T）、U-A、G-C、C-G。

代表碱基（及以碱基为核心的核苷酸）的各字母含义如下：腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、鸟嘌呤（G）、胞嘧啶（C）、尿嘧啶（U）。

胸腺嘧啶（T）是尿嘧啶（U）5号位碳原子甲基化的衍生物。胸腺嘧啶（T）基本上只出现在DNA基因中（在RNA基因中极罕见），尿嘧啶（U）基本上只出现在RNA基因中，但在序列表达时，RNA（核糖核酸）的尿嘧啶符号U通常不使用，统一以DNA（脱氧核糖核酸）中胸腺嘧啶的符号T代表（代替）。

通过对比不难发现，上图中的前二个序列，即新冠病毒S1/S2处19个核苷酸的短序列（RNA序列）CU CCU CGG CGG GCA CGU AG，与莫德纳专利中19个核苷酸的短序列（DNA序列）的反向序列GA GGA GCC GCC CGT GCA TC正好是完全互补匹配的，这两个序列的所有对应核苷酸（碱基）都符合A-T、U-A、G-C、C-G的匹配关系。

下图是论文附图，它展示了新冠S1/S2处的aa（amino acids，氨基酸）序列、核苷酸序列，及莫德纳专利（patent US 9587003）中相应的19个核苷酸的短序列的反向序列（已转化为互补序列）。另外，图中新冠核苷酸序列中的尿嘧啶U已被胸腺嘧啶符号T所代替（代表），新冠S1/S2处的19个核苷酸CU CCU CGG CGG GCA CGU AG在图中表示为：CT CCT CGG CGG GCA CGT AG。

论文指出，莫德纳专利中包含“19个核苷酸”的序列SEQ ID11652与MSH3蛋白的核苷酸序列有关，该序列似乎是MSH3序列针对人类做过密码子优化后得到的（这意味着SEQ ID11652序列不是天然生物序列）。MSH3是mutS homolog 3的缩写，是DNA错配修复蛋白MutS 的人类同源物，它的作用是纠正DNA合成过程中的碱基错配和缺失，许多肿瘤、癌症的发生与该蛋白的基因突变或功能故障有关。

莫德纳专利中做过密码子人类优化的MSH3序列（即SEQ ID11652）中的19个核苷酸的短序列的反向序列为什么会（互补）出现在新冠病毒基因组中，而且恰恰出现在S蛋白S1、S2亚基交界处这一特殊位置，使新冠病毒的致病能力得到质的提升？这正常吗？这合乎逻辑吗？

论文作了专门的估算，估算结果是，莫德纳专利中那19个核苷酸自然（互补）出现在基因组长度与新冠病毒相同（约30,000个核苷酸）的病毒基因组中的概率是：3.21 ×（10的负11次方）。

10的负11次方即千亿分之一，也就是说，莫德纳专利中的那19个核苷酸（的短序列）自然出现在新冠病毒基因组中的概率约为千亿分之3.21。

注：粗略看了一下论文的算法，它似乎并未考虑19个核苷酸的出现位置，如果计算19个核苷酸出现在新冠特定位置（S1/S2处）的概率，那么结果将是千亿分之3.21×（1/30000）。

论文所指出的更关键的一点是：
新冠S1/S2处19个核苷酸的短序列（或其互补序列）在任何真核生物或任何其它病毒基因组中都不存在。

新冠不仅是拥有这一短序列的独一无二的一种病毒，而且这一短序列还恰好出现在新冠S蛋白（刺突蛋白）S1、S2亚基交界处，这一对新冠致病能力至关重要的特殊位置。如我之前文章所述（如“新冠病毒来自何方”一文），新冠病毒基因结构中还有其它多个类似的“巧合”，这些巧合中的任何一个都难以甚至无法用非人为来解释，然而，这些极低概率的“巧合”却在新冠病毒中同时发生了。

新冠病毒来自何方

真核生物是具有（被膜包裹着的）细胞核的单细胞生物和多细胞生物的总称，它包括所有动物、植物、真菌和其他具有由膜包裹着的（细胞核的）复杂亚细胞结构的生物，但不包括细菌和古菌，因为它们的细胞器（如细胞核）无膜包裹（摘自维基百科“真核生物”条目，略有修改）。

新冠中19个核苷酸的短序列是否在非真核生物中存在？我用NCBI Blast搜索了一下，发现在一些细菌（或古菌）DNA中确实存在19核苷酸短序列CT CCT CGG CGG GCA CGT AG，含有这一短序列的部分细菌（或古菌）的例子将在文尾提供。

细菌的遗传物质是DNA，DNA是两条链的双螺旋，两条DNA链彼此也是碱基互补配对的，一条DNA链含有新冠中19核苷酸的短序列CT CCT CGG CGG GCA CGT AG，那么另一条DNA链将含有莫德纳专利中19核苷酸短序列的反向序列GA GGA GCC GCC CGT GCA TC。

回归论文。论文指出，新冠病毒中19个核苷酸的短序列不可能是通过自然重组得到的（既不能重组自其它病毒，也不能重组自其宿主）。另外，论文虽未指出，但不难判断，19个核苷酸的短序列也不可能继承自新冠病毒假设的自然祖先，因为没有任何其它病毒包含这一核苷酸短序列。

结论已经昭然若揭：
新冠病毒S1/S2处19个核苷酸的短序列（其中12个核苷酸对应新冠S1/S2处的furin酶切位点“RRAR”）不是自然产生、自然获得的，它是人为引入的。

我之前的系列文章“谁设计、制造了新冠病毒（二）”指出，新冠病毒S1/S2处的“PRRA”插入及“RRAR”furin酶切位点是人为设计、引入的，下面重述一下相关要点，以与论文内容相互参照、印证：

一、新冠病毒的近亲病毒全都没有S1/S2处的furin酶切位点，具有S1/S2处furin酶切位点的冠状病毒全都与新冠亲缘关系极远、差异巨大。具体而言：
1、与新冠同谱系、同支系（冠状病毒β谱系B支系）的所有病毒除新冠外，全都没有S1/S2处的furin酶切位点；
2、与新冠同谱系（冠状病毒β谱系）的蝙蝠冠状病毒全都没有S1/S2处的furin酶切位点；
3、S蛋白与新冠S蛋白相似度>40%的所有冠状病毒全都没有S1/S2处的furin酶切位点。

二、新冠病毒S1/S2处的furin酶切位点不是自然演化（自然变异或自然重组）产生的，它是人为设计、引入的；而且，新冠所使用的“RRAR”或者说“PRRAR”酶切组合是一个经过精心遴选、精心设计的性能非常优异的furin酶切组合。

三、新冠病毒S1/S2处的“RRAR”酶切组合借鉴自小鼠肝炎病毒MHV-JHM株系、MHV-3株系，以及猫传染性腹膜炎病毒FIPV（Feline infectious peritonitis virus）的某些病毒株，这三种（类）毒性极强、致死率极高的冠状病毒S蛋白S1/S2处具有同样的复合furin酶切组合“RRARR”，该组合的前四个氨基酸“RRAR”，被新冠病毒设计者引入、应用到了新冠病毒中，成为新冠S1/S2处的furin酶切组合（酶切位点）。

谁设计、制造了新冠病毒（二 下）

基于论文，我们可以得出一个新的要点：
四、新冠病毒S1/S2处的“PRRAR”氨基酸组合的密码子表达（即氨基酸序列对应的核苷酸序列）CCU CGG CGG GCA CGU（如用胸腺嘧啶符号T代替尿嘧啶U则为：CCT CGG CGG GCA CGT），借鉴自莫德纳专利US 9587003中一段短序列的反向序列（如前所述，该核苷酸短序列自然出现在新冠S1/S2处，非人为引入的概率极低）。专利中包含这段短序列的SEQ ID11652序列不是天然生物序列，它是针对人类做过密码子优化的MSH3序列。

由上述论文能得出“莫德纳公司制造了新冠病毒”这一结论吗？我认为不能。莫德纳专利是公开的，他人完全有可能专门研究该专利并借鉴、复用专利中的核苷酸序列片断、反向序列片断及互补序列片断，即使该专利特别保护了19个核苷酸的短序列，借鉴、复用者也至多涉及付专利使用费的问题（我不清楚专利是否会保护专利中序列的反向序列）。更何况，新冠病毒是非公开的研究产物（新冠病毒应是被美国秘密盟友的海外科技间谍盗出的半成品），对新冠病毒设计者来说，将莫德纳专利中核苷酸序列片断的反向序列尝试应用于新冠病毒，这并无为难之处。

那么，新冠病毒究竟是谁设计、制造的？如我的文章“无数次”指出的，新冠病毒的核心设计、制造者，是论文内容、项目内容与新冠多项特殊结构、特性密切相关的“冠状病毒合成之父”、功能增益改造狂人、现美国国家科学院院士拉尔夫·巴里克（Ralph S. Baric）。当然，我不能排除拉尔夫·巴里克与莫德纳公司有合作关系及合作研发新冠病毒的可能性。

最后，我们来甄别一下“有据核查”对论文的解读（头一次听说这个“有据核查”）。其解读参见以下文章中的“延伸阅读：有据核查:研究证实美国莫德纳制造新冠病毒?真的吗?”部分。
“研究证新冠是美制”登微博热搜榜首 网民热议 – 万维读者网
https://news.creaders.net/china/2022/03/24/2465381.html

“有据核查”称：
不过，使用NCBI的BLAST 工具，Healthfeedback的专家在其他生物中找到了与Moderna专利的改良MSH3 基因高度相似的基因：

请大家注意，上图列出的是与专利中改良MSH3（做过密码子优化的MSH3）序列，即Seq ID11652序列（包含约3300个核苷酸）有一定匹配度的序列，不是与Seq ID11652序列中的19个核苷酸的短序列有一定匹配度的序列，更不是包含这19个核苷酸的序列。
而且，“有据核查”居然大言不惭地把71%~76%的较低匹配一致性（相似度）称为“高度相似”。

“有据核查”在文章中并未展示任何包含“19个核苷酸”的生物序列。

而后，“有据核查”又说：
针对这篇论文，生物学专业科普公众号“飞雪的博物大杂烩”总结：
1、无论是BLAST结果，还是已有的生物学研究都表明，FCS广泛存在于生物界中，并且新冠病毒中的19nt序列（核心12nt）序列同样存在于生物界中。
2、。。。

这段文字有两个问题。

问题一：“FCS（furin cleavage site，furin酶切位点）广泛存在于生物界中”。确实有不少病毒具有furin酶切位点，确实有不少冠状病毒S1/S2处存在furin酶切位点；但是，如前文所述，新冠病毒的近亲病毒无一具有S1/S2处的furin酶切位点，惟独新冠具有S1/S2处的furin酶切位点，具有S1/S2处furin酶切位点的冠状病毒全都与新冠亲缘关系极远、差异巨大，这是极不正常的。一对白人夫妇生出了一个黑皮肤小孩，这能用“黑人广泛存在”解释吗？这是正常合理的事情吗？这应当安之若素、不予深究吗？

问题二：“并且新冠病毒中的19nt序列（核心12nt）序列同样存在于生物界中。“有据核查”前面搜索、列出的是一些与密码子优化过的MSH3 序列，即Seq ID11652序列相似度约为71%~76%的序列，并非包含“新冠病毒中的19nt”的序列（nt即nucleotide，核苷酸），“有据核查”根本未查出、展示任何“包含新冠病毒中19个核苷酸”的生物序列，它也展示不出包含这19个核苷酸的真核生物序列或病毒序列。

如前所述，论文明确指出：
没有在任何真核生物或任何新冠以外的其它病毒基因组中发现新冠中的19个核苷酸的短序列（或其互补序列）。

尽管在某些细菌或古菌（二者是非真核生物）中存在相同的19核苷酸短序列，但是，没有任何其它病毒，没有任何真核生物具有这一短序列。试问：
新冠病毒是从哪一祖先病毒那里继承获得这一短序列的？
新冠假设的祖先是如何通过重组从其它病毒那里获得这一短序列的？
新冠假设的祖先是如何从其动物宿主（真核生物）那里以重组或其它方式获得这一短序列的？
如果这一短序列是新冠自然变异产生的，或是多次自然重组拼合产生的，或是以自然变异+自然重组的混合方式获得的，为什么庞大的病毒界的无数病毒，惟独新冠自然获得了这一短序列，而其它病毒则无一演化出同样的短序列？

如果新冠是自然演化、自然变异、自然重组的产物，那么，这一病毒界中独一无二的19核苷酸短序列，新冠是通过什么样的自然途径获得的？这一包含“RRAR”furin酶切位点的病毒界独一无二的短序列，又是如何恰巧自然出现在拥有约30000个核苷酸位点的新冠S蛋白S1、S2亚基交界处，这一对新冠致病能力至关重要的特殊位点的？

“有据核查”最后得出如下结论：
莫德纳专利基因序列和新冠病毒本身中存在短而相同的序列，并不能证明该病毒来自实验室。这个序列可以在其他生物中找到，表明它可能是自然发生的。

“有据核查”的这一结论是否合理可信？“有据核查”是在有理“有据”地澄清、还原真相，还是在偷梁换柱、指鹿为马，并用似是而非的表象混淆视听、瞒天过海、欲盖弥彰？答案不言自明。


附录

含有新冠中19核苷酸短序列的10个细菌（或古菌）的例子：

1、Mycobacterium conspicuum（李斯特菌）JCM 14738，Genbank ID：AP022613.1；
2、Amycolatopsis（无枝菌属） sp. YIM 10，Genbank ID：CP045480.1；
3、Persicimonas caeni strain YN101（淤泥粉红单胞菌YN101菌株），Genbank ID：CP042468.1、CP041186.1；
4、Micromonospora（小单孢菌）sp. B006，Genbank ID：CP030865.1；
5、Micromonospora aurantiaca strain 110B 2018（酸橙小单孢菌菌株 110B 2018），Genbank ID：CP031263.1；
6、Amycolatopsis albispora strain WP1（白孢无枝菌WP1菌株），Genbank ID：CP015163.1；
7、Micromonospora（小单孢菌属） sp. WMMA2032，Genbank ID：CP024052.1；
8、Actinopolyspora erythraea strain（嗜盐放线多孢菌株？）YIM 90600，Genbank ID：CP022752.1；
9、Mycobacterium intracellulare subsp. yongonense strain（胞内分枝杆菌亚种 永固株）Asan 36527 ，Genbank ID：CP015965.1；
10、Micromonospora rifamycinica strain（利福霉素小单孢菌株）DSM 44983 ，Genbank ID：LT607752.1。