估算結論

1 CoVZC45通過任意12次變異演化出酶切位點的幾率<1/10^52
2 CoVZC45一年內變異出酶切位點的概率<1/(10^36)
3 CoVZC45十年內變異出酶切位點的概率<1/(10^24)
4 CoVZC45一百年內變異出酶切位點的概率<1/(10^12)
5 CoVZC45一千年內變異出酶切位點的概率<25%

CoVZC45，指舟山蝙蝠類SARS冠狀病毒bat-SL-CoVZC45(簡稱CoVZC45)，它與SARS-CoV-2基因序列相似度87.5%，被公認為是與SARS-CoV-2親緣關係最近，最有可能自然變異出SARS-CoV-2的冠狀病毒。

2017年，南京軍區軍事醫學研究所從採集於舟山的蝙蝠身上分離得到CoVZC45，2018年CoVZC45基因序列被上傳至國際基因庫。


引申結論

1.  由CoVZC45自然變異出酶切位點，進而演變成SARS-CoV-2是一個極度零概率事件。

如果，SARS-CoV-2是由與它親緣關係最近的CoVZC45自然變異而來的，那麼，沒有酶切位點的CoVZC45，應在被發現的2017年至2019年11月之間，在2年時間內自然變異出SARS-CoV-2具有的酶切位點。由本文估算結果來看，這是一個零概率事件。

2. 由任何與SARS-CoV-2有足夠親緣關係（或相似度），且無酶切位點的病毒自然演變為SARS-CoV-2，是一個極度零概率事件。

此結論適用於SARS-CoV（SARS病毒），CoVZXC21（另一種舟山蝙蝠病毒），RaTG13（石正麗的所謂雲南菊頭蝠病毒，如果它確實存在的話）等β譜系冠狀病毒。可參考文末“引申”部分。


準備

SARS-CoV-2的酶切位點，恰好位於刺突蛋白（Spike蛋白，或S蛋白）的兩個亞基S1蛋白和S2蛋白的交界處，見上圖。以下將此交界位置記為S1/S2。

冠狀病毒的構造圖，病毒最外部的突起就是刺突蛋白（Spike，S），或棘突蛋白。

由上圖可見，SARS-CoV-2在S1/S2位置新增了四個氨基酸（殘基）“PRRA”，這四個氨基酸中的後三個“RRA”，與緊鄰的“R”的組合，構成了SARS-CoV-2的furin酶切位點標誌“RRAR”。圖中第二行是SARS-CoV-2的氨基酸序列（或叫蛋白序列），第四行是CoVZC45的氨基酸序列。還可以參考下面這個圖。



估算過程

A 估算CoVZC45通過任意12次變異演化出酶切位點的幾率

舟山蝙蝠類SARS病毒CoVZC45一共有近3萬個鹼基對；

假設：
a) CoVZC45每變異一次，平均有N個位置會發生改變；
a) 每一個位置的變異方式有增、減、換3種，每種方式發生的機會均等；

則，在CoVZC45的任意一次變異中，S1/S2位置出現變異的概率是N/30000；
S1/S2位置出現的變異恰為新增一個鹼基對的概率是（N/30000）*（1/3）=N/（30000*3）=N/（9*10^4）；這裡10^4表示10的4次方。

（簡單起見，忽略在一次變異中，S1/S2位置同時新增2個以上鹼基的情況）

（補註：已完成偏差估計，該忽略造成的偏差不超出估算結果上限的2倍，或者說，可能的幾率上限不超過本估算結果上限的3倍。）

一個氨基酸對應三個鹼基對。

通過CoVZC45的任意三次變異，在S1/S2處新增出三個鹼基對的概率為(N/（9*10^4）)^3=N^3/（9^3*10^12）=（N/9）^3*（1/10^12）

SARS-CoV-2的S1/S2處新增了四個氨基酸“PRRA”，第一個是P-脯氨酸，脯氨酸共有四種鹼基對組合（每種組合含三個鹼基對）。

RNA鹼基對有U-A、C-G、A-U、G-C四種，三個鹼基對的組合共有4*4*4=64種。在S1/S2處新增出的三個鹼基對屬於脯氨酸“P”的概率是4/64=1/16<1/10。

從而，通過任意三次變異，在S1/S2處新增出三個鹼基對，且此三個鹼基對屬於脯氨酸“P”的概率<（N/9）^3*（1/10^12）* (1/10)=（N/9）^3*（1/10^13）

通過任意12次變異，在S1/S2處新增出全部四個氨基酸“PRRA”的概率
P<{（N/9）^3*（1/10^13）}^4=（N/9）^12*（1/10^52）

[補註：
可以優化模型與算法，涵蓋一次變異產生多個鹼基對的情況。新模型+算法的估算結果為：通過不超過12次變異，在S1/S2處新增出全部四個氨基酸“PRRA”的概率 P<3*(N/9)^12*(1/10^52)。
它是原估算結果的3倍級別，二者數量級一致。或者可以說，原估算的偏差不超出一個數量級。
]

如果N=1，可計算得P<（1/2.8）*（1/10^63），即小於10的負63次方；
如果N=9，則P<（1/10^52），即小於10的負52次方。

以上是一個基礎性的估算。

下面進一步按不同時限估算。估算時，均取N=9；同時，假定CoVZC45一年內平均發生M=100次變異（參數M，N可能要根據相關研究進行調整）。

列出一個將反覆用到的數值：12!=12*11*10*9。。。*1=479001600~=4.8*10^8>4*10^8>10^8。

B CoVZC45一年內變異出酶切位點的概率<1/(10^36)

CoVZC45一年內發生約100次變異；
從100次變異中取12次變異的組合數<100^12/12!
CoVZC45一年內通過某12次變異進化出酶切位點的概率
P1<(100^12/12!)*P<(10^24/10^8)/10^52=1/(10^36)

C CoVZC45十年內變異出酶切位點的概率<1/(10^24)

CoVZC45十年內約發生100*10=1000次變異。
從1000次變異中取12次變異的組合數<1000^12/12!
CoVZC45十年內進化出酶切位點的概率
P10<(1000^12/12!)/10^52<(10^36/10^8)/10^52=1/(10^24)

D CoVZC45 100年內變異出酶切位點的概率<1/(10^12)

CoVZC45 100年內約發生100*100=10000次變異。
從10000次變異中取12次變異的組合數<10000^12/12!
CoVZC45 100年內進化出酶切位點的概率
P100<(10000^12/12!)/10^52<(10^48/10^8)/10^52=1/(10^12)

E CoVZC45一千年內變異出酶切位點的概率<25%

CoVZC45 1000年內約發生100*1000=100000次變異。
從100000次變異中取12次變異的組合數<100000^12/12!
CoVZC45 1000年內進化出酶切位點的概率
P1000<(100000^12/12!)/10^52<(10^60/(4*10^8))/10^52=25%


引申


以上算法只依賴如下特徵：
1. 估算對象是一個RNA單鏈冠狀病毒；
2. 其S蛋白S1/S2位置無酶切位點氨基酸；
3. 基因序列長度約為3萬個鹼基對；
4. 變異頻率約為100次/年，每次變異大約發生9個鹼基對改變

所以，本文的估算及結論對以下病毒皆適用：
SARS-CoV，與SARS-CoV-2相似度78.7；
CoVZXC21（bat-SL-CoVZXC21），2015年採集於舟山，與SARS-CoV-2相似度87.3%；
RaTG13（Bat-CoV-RaTG13），石正麗2020年1月23日公布此病毒，稱早在2013年即從雲南菊頭蝠糞便中分析得出，只有基因序列，沒有病毒毒株，與SARS-CoV-2相似度約96.2%。

本文的估算和結論還可推廣至所有與SARS-CoV-2有足夠親緣關係（或相似度），且無酶切位點的病毒（在SARS-CoV-2所在的β譜系，唯一具有酶切位點的是鼠肝炎冠狀病毒）。



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