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抗戰爆發之後第51軍調往山東，1938年2月淮河阻擊戰，第51軍傷亡3000餘人，最後在第59軍的幫助下總算擋住了日軍第13師團的進攻，而在其後的徐州會戰蘭陵戰鬥中，第51軍陣地被突破、部隊遭到重創，傷亡8000餘人，第342旅旅長扈先梅、第684團團長劉明讓陣亡。

此次富金山大戰，第51軍受命守衛八里灘、石門口，特別是八里灘，是立煌縣的門戶，可是又無地形可以利用，第51軍第114師在此地與日軍反覆爭奪，傷亡慘重，到9月11日第36師守衛的富金山被突破時第51軍這才撤退，傷亡近萬人，第679團團長李超林陣亡。

1939年2月，南昌軍事會議決定在山東和江蘇淪陷區開闢敵後游擊根據地，並建立魯蘇戰區。會上蔣介石徵詢誰人願往，無人響應。于學忠挺身站起，“我是山東人，我去。”第51軍雖說歸於東北軍系統，其實部隊人員大部來自山東。蔣介石任命于學忠為魯蘇戰區總司令，沈鴻烈、韓德勤為副總司令。于學忠辭去軍長兼職，第114師師長牟中珩升任軍長。

第51軍所屬第113師隨魯蘇戰區總司令部先行出發，牟中珩率領第114師跟進，各師、旅、團均相隔兩天路程，經阜陽、渦陽、蒙城，在宿縣以南地段穿過津浦鐵路，隨後折向東北，由徐州以東、邳縣以西地區越過隴海路進入魯南。

第一集團第113師及戰區總部人員安全抵達，但隨後跟進的第51軍軍部和第114師被發現。日軍組織獨立混成第6旅團及第21師團和獨立混成第10旅團各一部，實施包抄。

第114師第340旅在邳縣與日軍發生戰鬥，第679團第1營留下吸引日軍，營長單樹聖以下全營犧牲。第114師在宿縣以南地區遭到日軍圍攻，經過一天激戰，終於突圍而出，第683團團長王鵬舉、副團長尹以琦陣亡。

第51軍軍部與第340旅抵達蒙陰時，再次遭到日偽軍的圍攻。第679團團長何士寬率領一個連往返衝殺，軍部突圍，而何士寬及所屬百餘名官兵陣亡。

第51軍付出慘重代價終於在山東建立根據地，日軍隨即於1939年6月4日展開第二期肅正作戰，調集第5師團為主力，配以第21師團、第32師團、第114師團和獨立混成第5旅團各一部執行這次任務，其攻擊重點便是第114師的防區。在此戰中第114師師長方叔洪重傷，頭部、腰部中彈7處，方叔洪拔槍自戕殉國，年僅31歲，第114師損兵2000以上。

第51軍的處境極其惡劣，而山東省主席沈鴻烈與于學忠矛盾極深，竟然鬧出沈鴻烈暗殺于學忠致其手部負傷的事件。日軍則連續發動所謂的“治安強化運動” 的“治強戰”，敵後隊伍紛紛分化，1940年9月第57軍軍長繆澂流通敵、1941年2月，魯蘇戰區蘇魯皖邊區游擊指揮部副總指揮兼第四縱隊司令李長江4萬餘人投敵，而1942年8月3日，第57軍第111師常恩多宣布“脫離東北軍”，把第111師官兵帶到了中共控制的濱海根據地。這一行動引發了八路軍與東北軍的直接衝突，日軍藉此機會在8月12至15日，調集獨立混成第5、第6旅團發動了意在“捕捉”于學忠的“第三次魯中作戰”。于學忠部冒雨抵抗、奮力突圍，力量再次大損。而日軍接續在8月20至30日發動“第四次魯中作戰”，21日日軍在唐王山兜住了于學忠所部，激戰中于學忠右臂、右腿都被炸傷。于學忠隨身攜帶一顆金丸，隨時準備殉國。

 在日軍的重重打擊下，山東情況越來越壞，1942年4月，莫正民部1400餘人投敵；同月，第39集團軍副總司令兼國民黨山東省政府魯西行署主任孫良誠率部投敵、1943年1月吳化文新4師投敵，日軍獨立混成第5、第6旅團發動對駐安丘城頂山一帶的第51軍第113師和厲文禮保安第1師的進攻。由於吳化文對魯蘇戰區情況非常熟悉，日軍直撲城頂山的魯蘇戰區總部，而戰區總部只有第113師第678團負責警戒。

第113師主力前往馳援，但日軍對阻援已經做好準備，第113師師師直部隊抵近城頂山外圍時，日軍伏擊部隊展開攻擊，第113師師師直部隊很快就被打散。第113師參謀長張植桴、第673團團長曹業彭陣亡，師長韓子乾和副師長潘國屏負傷被俘。隨之城頂山第678團也潰敗，團長劉斌陣亡。魯蘇戰區總部傷亡慘重，戰區政治部主任周復、副官處長魏鳳韶等高級將領陣亡。

與此同時，歷文禮保安第1師投敵。

4月，日軍接續發動對魯蘇戰區總部的殲滅作戰，雙方在大崮山反覆肉搏、極其慘烈，第114四師第683團幾乎全滅，團長張本枝陣亡。

5月14日，日軍獨立混成第7旅團和吳化文所部6個團分兵兩路，發動對魯蘇戰區總部和第114師的第二次打擊。第114師完全不能支持，戰區總部被迫避於八路軍根據地。6月第57軍第112師副師長兼第334旅榮子恆率部投敵。7月，偽軍張步雲師匯合日軍向魯蘇戰區總部發動攻擊，于學忠手臂中彈5發。

堅持敵後4年，此時第51軍彈藥缺乏、補給無術已是山窮水盡。早在1939年9月蔣介石就有意安排李仙洲第92軍入魯加強魯蘇戰區，但是主客觀原因複雜，直3年多後的1943年4月才正式展開行動，但是在微山湖以西地區受阻無法東進。

而蔣介石對于學忠的態度也發生了變化，和4年前已經大不一樣了。沈鴻烈暗殺于學忠不成之後被于學忠排擠出山東。沈鴻烈是鐵杆反共，而于學忠則是團結一切力量抗戰，“蔣介石對我有冤，共產黨對我無仇，讓我去打共產黨我只能應付。”沈鴻烈離開山東到重慶之後，極力散布于學忠親共言論，蔣介石決定于學忠離開山東，而于學忠堅持留下繼續抗戰。雙方電報往返爭執數月，國民黨山東黨部大肆製造于學忠親共搞壞山東局面的輿論，原沈鴻烈山東省府秘書長雷德章用電台向重慶報告，“于學忠絕不離魯，他不投敵就投共。但此人甚孝，其父母尚在重慶，亦還不至於公開行動。”真是誅心之語啊。

這樣的“輿論”情況下，于學忠越是堅持，在蔣介石眼裡就越發可疑，“當年張學良要是沒有你的支持他能幹成個屁？！這麼困難還要留下，看來真的是另有打算。”於是直接下命令，“着即日出魯，否則軍法論處！”

那只能走了，第51軍7月30日開始撤離，在鄒縣遭到日軍第210聯隊堵截，第114師死戰擊退日軍脫困，第51軍軍長周毓英負傷、第114師師長黃德興、副師長王松元、第51軍輜重兵團團長董春光陣亡。8月底9月初第51軍進入阜陽。這次轉移時值盛夏，不是烈日就是大雨，日軍前堵後追、飢餓疲睏，部隊傷亡重、餓散者眾。抵達阜陽時，士兵軍裝破爛、面黃肌瘦如同乞丐。第51軍由兩師八團縮編為兩師六團。9月底在阜陽召開“紀念魯南抗戰陣亡烈士大會”上，于學忠報告在魯南犧牲將官12名，官兵傷亡上萬人，擊斃日寇不下萬人、偽軍數千人，牽制日軍兵力4個師團。在抗戰期間，22名二級上將中僅有韓復榘與于學忠二人與日軍直接對陣，韓復榘為陣後督戰被日軍包抄，在衛隊拼死抵抗下棄陣而跑、幾乎是孤身逃得性命，幸未負傷；而于學忠深入敵後4年，在日軍重圍之中，屢屢負傷、時時準備殉國，屬下重要官佐死傷累累，即便如此仍堅持不退，鐵骨赤心以報國！真大丈夫！真英雄也！

1944年5月，魯蘇戰區撤銷，于學忠調任中央軍事參議院副院長，第51軍劃歸第5戰區指揮。

在八年抗戰中，第51軍堅持作戰六年，犧牲7名少將、8名上校、15名中校，全軍累計傷亡更是達到近30000人，換了一遍還要多，第51軍是抗戰國軍中犧牲最為慘重的部隊。（于學忠所報告在魯南犧牲將官12名，一個可能是有追認，再一個是蘇魯戰區的將官，其中詳情待考吧。）

1949年初，蔣介石數次勸說于學忠跟其去台灣，于學忠隱居到了四川鄉下。解放後，周恩來專門派飛機將于學忠一家接到北京。1952年12月，任河北省人民政府委員。1954年8月，當選為第一屆全國人民代表大會代表；9月任國防委員會委員。1955年2月任河北省人民委員會委員兼河北省體育運動委員會主任。1956年被選為中國國民黨革命委員會第3屆中央委員。

于學忠還保管着張學良的那些箱子，張學良在大陸的親戚為此爭得不可開交，于學忠問計於周恩來，周當然不管這些破事，“由你決定”，于學忠只好讓他們通過法院判決把這些東西都給了張學良的親戚，自己一毫未動。

于學忠逝世於1964年9月22日，骨灰入住八寶山烈士公墓東室308號。幾年前開始，八寶山管理處向於家索要一年4千元的骨灰存放費。

于學忠可謂舊軍人的典型代表，“忠君愛國”，從操守上來說真可謂關公再世，只可惜保的這位“主公”，差劉禪太遠了。