帕金森患者的福音 — 伊维菌素
这些都是过去 3 年的新研究。以下是一些亮点：
2020 年 Warnecke 等人：“本研究发现，伊维菌素使用 DA 耗竭的小鼠模型显著改变了雄性和雌性小鼠的旋转行为，显示出 基于性别的显著差异。”
“研究结果表明，伊维菌素可能作为与 L-DOPA 联合用于帕金森 病患者的新型辅助疗法的主要候选药物。
” 2021 Dongwook Wi 博士论文：“本研究介绍了伊维菌素 (IVM) 与 L-DOPA 联合用于 PD 患者作为一种新治疗方法的可能 性。通过展示 IVM 对两种 PD 动物模型（包括 MPTP 和 6- OHDA）的疗效，IVM 调节 PD 中 DA 介导行为的功能表明它 将成为未来治疗神经退行性疾病的新方法。”
“未来治疗神经退行性疾病的新方法” 2024 Wadsworth 等人： “重要的是，当IVM 与 L-DOPA 联合使用时，DA 释放量比单独 使用 L-DOPA 更大。”
“伊维菌素本身通过胆碱能机制增加 DS 中的 DA 释放，这可能 使DA回路功能障碍患者受益，包括患有帕金森病、情绪障碍或 注意力缺陷障碍的患者。
“那么我们如何使用伊维菌素来帮助帕金森病患者呢？有关此 内容的更多信息，请参阅文章
https://x.com/MakisMD/status/1822932812984459337
论文梗概 帕金森病 (PD) 是一种常见的神经退行性疾病，其特征是运动和认知障碍，这是由于基底神经节内多巴胺 (DA) 耗竭所致。目前，以 Sinemet（左旋多巴加卡比多巴）形式的 DA 替代疗法提供了对症运动益处，并且仍然是治疗的“黄金标准”。 多种药理学方法可以增强 DA 神经传递，包括施用 DA 受体激动剂、抑制 DA 代谢和增强突触前 DA 释放。DA 神经传递受多种受体亚型调节，包括通过嘌呤能系统的信号传导。P2 × 4 受体 (P2 × 4Rs) 是一类阳离子可渗透的配体门控离子通道，由细胞外腺苷 5'-三磷酸 (ATP) 的突触释放激活。 P2×4R 在整个中枢神经系统中表达，包括黑质、基底神经节和相关奖赏网络的多巴胺能回路。先前的研究表明，P2×4R 可以调节多种 DA 依赖性特征，包括运动、认知和奖赏行为。伊维菌素 (IVM) 和莫西菌素 (MOX) 是两种可以增强 P2×4R 的大环内酯。 在本研究中，我们试图通过探索 P2×4R 对 DA 依赖性行为的影响，特别是单侧 6-羟基多巴胺损伤的 DA 耗竭小鼠模型中的旋转频率，来研究 P2×4R 在介导 DA 神经传递中的作用。 虽然我们没有观察到基于酪氨酸羟化酶免疫染色的两性损伤程度有任何差异，但与雌性小鼠相比，雄性小鼠在使用 L-DOPA 时表现出更多的旋转次数。 相反，我们观察到IVM加 L-DOPA 增加了雌性小鼠的旋转次数（每 10 分钟），但没有增加雄性小鼠的旋转次数。这些发现强调了药物靶向嘌呤受体系统在调节 DA 神经传递方面的潜在作用，以及性别差异对结果测量的影响的重要性。
介绍帕金森病 (PD) 是一种渐进性慢性神经退行性疾病，影响 65 岁以上人口的 1%。其特征是运动障碍，包括运动迟缓、姿势不稳、震颤和步态障碍，以及影响认知、记忆和学习的非运动障碍[[1]，[2]，[3]，[4]]。PD 的主要病理特征包括黑质致密部 (SNpc) 和腹侧被盖区 (VTA) 的多巴胺能神经元退化，导致基底神经节及其回路中的 DA 耗竭[5,6]。目前的治疗策略是对症治疗，包括使用 Sinemet、L-DOPA（DA 的前体）和 Carbidopa（一种外周 DOPA 脱羧酶抑制剂）的组合或 DA 受体激动剂进行多巴胺 (DA) 替代疗法 [7,8]。目前，PD 尚无治愈方法，DA 替代疗法的局限性凸显了对新治疗干预措施的需求。
讨论本研究的目的是研究两种不同的大环内酯 IVM 和 MOX 对 DA 神经传递的影响。本研究的前提是基于先前的研究结果，这些研究显示 IVM 可以增加患有 MFB 6-OHDA 损伤的 C57BL/6 J 雄性小鼠的对侧旋转 [14]。自诞生以来，6-OHDA 损伤啮齿动物模型一直是识别 DA 神经传递病理生理变化的重要工具，并可作为表征治疗方法的工具
结论本研究发现，使用 DA 耗竭的小鼠模型，IVM 而非 MOX 显著改变了雄性和雌性小鼠的旋转行为，并显示出基于性别的显著差异。研究结果表明，IVM 可能作为与 L-DOPA 联合用于 PD 患者的新型辅助疗法的主要候选药物。此外，未来的药理学研究还需要确定 IVM 影响 DA 神经传递及其行为结果的机制。
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/
S0166432820305039?via%3Dihub
左旋多巴 (L-Dopa) 是治疗帕金森病 (PD) 患者症状性运动益处的主要 疗法。L-DOPA 是多巴胺 (DA) 的前体，是治疗帕金森病的黄金标准 药物。然而，L-DOPA 在长期治疗中存在许多缺点，随着治疗效果的 降低，会导致运动问题。目前尚无治愈 PD 的方法，这种疾病与多巴胺 能障碍有关，这种障碍会影响由多巴胺缺乏引发的黑质纹状体通路。
嘌呤能离子型 P2X4 受体 (P2X4s) 已被引入作为调节多巴胺活性的蛋白质 候选物。P2X4s 是关键的多巴胺活性调节剂，可增加钙向神经元的释放， 从而导致 DA 分泌增加。
我的论文项目的目标是说明伊维菌素 (IVM) 使用 PD 模型调节 P2X4s、 6-OHDA 和 MPTP 之间的相互作用，以评估 P2X4s 对 PD 运动行为改变 的影响。这将通过总结药物疗效来实现，通过 IVM 治疗靶点的概念，以及 L-DOPA 对 P2X4s 的存在。总的来说，这项工作应该有助于确定嘌呤能 受体系统在激活 DA 神经传递中的潜在治疗作用以及 C57BL/6J 小鼠中 IVM 反应的性别差异。
https://www.researchgate.net/publication/356282927_ The_Role_of_Ivermectin_on_P2X4_Receptors_in_Regul ating_Behavior_Responses_in_the_Parkinson's_Disease_ Models
论文梗概
伊维菌素 (IVM) 是一种常用的抗寄生虫药物，对无脊椎动物谷氨酸离子通道具有药理作用，导致无脊椎动物瘫痪和死亡。然而，它也可以作为一些脊椎动物离子通道的调节剂，并已显示出在促进帕金森病临床前模型中的 L-DOPA 治疗方面的前景。 测试了 IVM 对多巴胺末端功能的药理作用，重点关注 IVM 的两个潜在靶点的作用：嘌呤能 P2X4 和烟碱乙酰胆碱受体。伊维菌素增强了背侧纹状体多巴胺释放的电化学检测。 虽然观察到了纹状体 P2X4 受体，但 IVM 对多巴胺释放的影响并没有被 P2X4 受体失活所阻断。相反，IVM 减弱了尼古丁对多巴胺释放的影响，而拮抗烟碱受体则阻止了 IVM 对多巴胺释放的影响。 IVM 还增强了纹状体胆碱能中间神经元的放电。L-DOPA 通过增加囊泡含量来增强多巴胺的释放。L-DOPA 和 IVM 联合应用进一步增强了释放，但导致高频和低频刺激之间的比率降低，这表明 IVM 主要是通过改变终端兴奋性而不是囊泡含量来增强释放。因此，IVM 通过增强多巴胺终端的胆碱能活动来增加纹状体多巴胺的释放。
结论这项研究提供了有关 IVM 对切片中DA 释放的影响的新信息。纹状体中的多巴胺 (DA) 释放由许多内在因素介导，包括离子通道、自身受体和异质受体。通过 FSCV 实验，IVM 正在增加 DA 释放，与 DS 中的 P2X4 受体活性无关，即使 P2X4 受体位于小胶质细胞和其他细胞的此区域。 伊维菌素还可以作为高通滤波器减弱尼古丁效应，而这种方式不通过 P2X4 受体介导。此外，IVM 能够增加 CIN 发放频率，这突显了 IVM 影响 DA 释放的可能机制。为此，使用 HEX 阻断 nAChR 上的 CIN 输出，发现 IVM 不再能够增加 DA 释放。伊维菌素也无法阻断 HEX 作为高通滤波器，这表明 IVM 不会直接影响 DA 终端上的 DA 释放，这进一步证明了 IVM 通过 CIN 作用于 DA 释放。 当 IVM 与 L-DOPA 共同应用时，与单独使用 IVM 或 L-DOPA 相比，DA 释放的增加幅度更大。此外，L-DOPA 与 IVM 共同应用时，标准化 5 脉冲比会降低，这表明 L-DOPA 和 IVM 一起减少了易于释放的 DA 池，这意味着 IVM 通过与 L-DOPA 不同的机制起作用，并强调 IVM 不会作用于 DA 终端。这项研究有助于阐明 IVM 对 DA 释放的影响以及它如何介导 DS 中的胆碱能系统。
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.11.30.569432v1.full
1. 抑制癌症增殖信号通路（Akt、mTOR、Wnt） 2. 抑制癌症干细胞伊维菌素可对抗常规癌症以及辉瑞和 Moderna COVID-19 mRNA 疫苗诱导的 TURBO 癌症（对化疗具有高度抵抗力） 以下是最近关于伊维菌素在某些类型癌症中使用的研究：
膀胱癌-（2024 Fan 等）-伊维菌素抑制膀胱癌细胞生长并诱导氧化 应激和 DNA 损伤
肺癌-（2024 Man-Yuan Li 等）-伊维菌素通过下调肺腺癌细胞中的 PAK1 和细胞凋亡来诱导非保护性自噬
胶质瘤 - (2024 Xing Hu 等al) - 伊维菌素作为胶质瘤的潜在治疗 策略
多发性骨髓瘤- (2024 Yang Song 等) - 基因特征与治疗：评估 伊维菌素对抗 t(4;14) 多发性骨髓瘤的潜力
卵巢癌- (2023 Jawad 等) - 伊维菌素增强匹伐他汀在卵巢癌细胞 中的抗癌活性
前列腺癌- (2022 Lu 等) - 综合分析揭示 FOXA1 和 Ku70/Ku80 是伊维菌素在前列腺癌中的靶点
结肠癌- (2022, Alghamdi 等) - 伊维菌素对雄性 Wistar 大鼠 二甲肼诱发的结肠癌的疗效
胰腺癌- (2022 Lee 等) - 伊维菌素和吉西他滨联合用药治疗通过 线粒体功能障碍诱导胰腺癌细胞凋亡
黑色素瘤- (2022 Zhang et al) - 伊维菌素的药物再利用可消除 中性粒细胞胞外陷阱并防止黑色素瘤转移
伊维菌素已被证明对大约 20 种癌症类型具有抗癌活性，尽管这些 是临床前研究。我们永远不会看到临床研究，因为伊维菌素的专利 已过期且价格低廉。
曾经拥有伊维菌素专利的默克公司已与Moderna合作开发mRNA 癌症 疫苗。伊维菌素非常安全，在文明世界的大部分地区，它都可以 在柜台购买，无需处方。这才是应该的。
我最近写了一篇文章，讲述加拿大萨斯喀彻温省的一名医生因在 2020-2022 年期间给几名患者开伊维菌素而被内外科医师学院罚款 44,800 加元。安大略省内外科医师学院甚至派一名调查员秘密 伪装成加拿大卡车司机，在 2022 年的卡车车队游行期间诱捕了 一名在渥太华开伊维菌素的年轻医生。加拿大人必须意识到，内外 科医师学院是私营公司，完全被大型制药公司收买，并由黑手党 律师经营，他们向医生施加压力，要求他们遵守规定，否则，任何 医疗官僚或律师都无权拒绝任何人获得救命药物。如果他们这样 做，他们就犯了非常严重的罪行。
现在是加拿大人将内科医师和外科医师学院绳之以法的时候了， 因为他们在 COVID-19 中犯下了许多罪行，接管它们，解散它们， 然后重新开始。
我现在有一个值得信赖的、价格合理的伊维菌素来源，所以如果 你需要伊维菌素，请给我发电子邮件。
https://x.com/MakisMD/status/1808078079262130487
伊维菌素的23个好处
1 – 伊维菌素可预防 mRNA 疫苗造成的伤害。 2 – 伊维菌素阻止刺突蛋白进入细胞。 所以，如果这个人不慎 接种了疫苗，有一种方法可以透过伊维菌素来治疗。 3 – 伊维菌素可用于Covid后和疫苗后的治疗，它是Covid 19各个阶段的有效药物，甚至在进入细胞之前，伊维菌素就已经消灭了血液中的病毒。 它对冠状病毒的治疗只有有益作用，没有有害作用。 4 – 伊维菌素对冠状病毒具有非常有效的抗发炎作用。 5 – 伊维菌素对于创伤和骨科损伤具有有效的作用，并且没有皮质类固醇的副作用。 6 – 伊维菌素可治疗自体免疫疾病，例如：类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、纤维肌痛、牛皮癣、克隆氏症、过敏性鼻炎。 7 – 伊维菌素可减少流感和感冒的发生频率。 8 – 伊维菌素可提高癌症患者的免疫力。 9 – 伊维菌素可治疗单纯疱疹和带状疱疹。 10 – 伊维菌素可降低鼻窦炎和憩室炎的发生率。 11 – 伊维菌素在心脏超负荷时保护心脏，例如在栓塞时，它可以避免心脏缺氧，因为它刺激基本能量的产生，使组织不被破坏，从而改善心脏功能。 12 – 伊维菌素具有抗寄生虫作用。 13 – 伊维菌素是抗肿瘤药（抗癌），它透过仅杀死癌细胞并保留健康细胞来抑制癌细胞的增殖和转移，提高化疗治疗的效果，因为它杀死了对化疗有抵抗 力的癌细胞，克服了对多种化疗药物的抗药性肿瘤的发展，与化疗和/或抗癌药物结合，可以提高这些治疗的有效性。 14 – 伊维菌素具有抗菌作用（细菌和病毒），并能增强免疫力。 15 – 伊维菌素具有神经再生能力。 16 – 伊维菌素调节葡萄糖和胰岛素代谢。 17 – 伊维菌素调节胆固醇代谢。 18 – 伊维菌素可减少脂肪变性中的肝脏脂肪。 19 – 伊维菌素可以保护暴露于杀虫剂的肝脏。 20 – 伊维菌素可以攻击体内绝大多处的病毒及其突变种。 21 - 伊维菌素以令人惊讶的方式预防和治疗冠状病毒。 未经证实有效性的不是 伊维菌素，而是疫苗。 22 – 用作预防剂的伊维菌素可显著降低 COVID-19 感染率、住院率和死亡率。 23 - 伊维菌素不会伤害肝脏，因为它不是肝脏代谢，而是在肠道中代谢，相反，它可以保护肝脏。
https://blog.creaders.net/u/8994/202405/488407.html
在本报告中，我们根据结合评分、副作用、半衰期、活性形式、免疫抑制特性、自发荧光和体外 3CLpro 酶抑制剂筛选检测的可用性，从 3987 种 FDA 批准的药物列表中选择了 47 种。 我们观察到，波普瑞韦、奥比他韦、帕瑞他韦、替拉那韦和米卡芬净表现出部分抑制作用，而伊维菌素阻断了 SARS-CoV-2 85% 以上的 3CLpro 活性。尽管伊维菌素的抗病毒活性是通过阻断 α/β1 输入蛋白19、20、21、22、23来介导的，但本文我们报告了伊维菌素对 SARS-CoV-2 3CLpro 酶的抑制作用，表明伊维菌素对 SARS-CoV-2 具有额外的抗病毒机制。 在 17 种 VNI 中，只有 ombitasvir 能够部分阻断 (65%) 3CLpro 酶活性（图 3 ）。有趣的是，如图4所示 ，在 13 种 OTD 中，只有伊维菌素在 50 µM 浓度下完全阻断 (>80%) 3CLpro 活性。 https://www.nature.com/articles/s42003-020-01577-x
据此报道，伊维菌素最近被报道为美国 FDA 批准药物体外试验中抗 COVID-19 最活跃的药物 [ 13 ]。伊维菌素是一种大环内酯，天然用于治疗多种寄生虫感染，包括淋巴丝虫病和盘尾丝虫病 [ 14 ]。有趣的是，最近的一项研究表明，该药物在体外可抑制 SARS-CoV-2 的复制，并且在使用灵长类细胞系进行体外测试时，可在 48 小时内将病毒的传播减少约 5000 倍 [ 13 ]。考虑到伊维菌素对 COVID-19 的治疗前景 [ 15 ]，本研究使用先进的生物计算方法来表示该药物对 SARS-CoV-2 四种最关键的功能蛋白的功效。此外，伊维菌素的功效已与两种最近使用的抗冠状病毒药物（即羟氯喹和瑞德西韦）进行了比较。 结论开发一种有效的 COVID-19 治疗方法是目前科学界最感兴趣的。本研究描述了一种有前景的 FDA 批准药物伊维菌素对 SARS-CoV-2 主要致病蛋白及其参与宿主-病原体相互作用的人类对应物的比较结合功效。在此，我们的计算机模拟数据表明，伊维菌素有效利用病毒刺突蛋白、主要蛋白酶、复制酶和人类 TMPRSS2 受体作为实现其抗病毒功效的最可能靶点。因此，伊维菌素利用了来自病毒和人类的蛋白质靶点，这可能是其对 SARS-CoV-2 具有优异体外疗效的原因，如 Caly等人所报道的[ 13 ]。已发现伊维菌素 B1b 异构体是两种同源物中更有效的分子。有趣的是，将伊维菌素与目前使用的抗冠状病毒药物（如羟氯喹和瑞德西韦）的计算机模拟效率进行比较，表明伊维菌素有可能靶向 SARS-CoV-2 的主要致病蛋白。伊维菌素是一种常用的抗寄生虫药物，对儿童、年轻人、孕妇和哺乳期妇女也是安全的。最近有报道称，通过合成更好的伊维菌素制剂来开发伊维菌素的肺部输送，预计这将缩短治疗时间并带来更好的结果 [ 33 ]。值得一提的是，许多抗 SARS-CoV-2 药物目前正在通过靶向细胞表面和细胞内的 Toll 样受体来测试其在塑造人类免疫反应方面的功效 [ 34,35 ]。在这种情况下，伊维菌素也可能是一个有效的选择。考虑到所有这些事实，本研究探索了伊维菌素针对 SARS-CoV-2 的治疗靶点，并启发了在 COVID-19 临床试验中使用该药物的可能性。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7996102/
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