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苦行僧的博客  
本人出身贫寒,学识浅薄。常有异想,设此博客与大家分享,欢迎批评指正。  
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该选择什么疫苗? 2020-12-10 14:25:42

该选择什么疫苗?

       在 Pfizer 和 Moderna 的COVID-19 疫苗即将上市之际,中国也在积极推动国产的疫苗上市虽然他们还没有公布过三期临床试验数据。不像美国或欧洲人,选择什么样的疫苗对于中国人来说是一个挑战。到底选择什么样的疫苗呢?我简直介绍一下疫苗的作用机理后,每个人可以作出自己认为正确的选择。

       疫苗一般由二部分组成,佐剂和抗原(如病毒或病毒的组分)。故名思义,佐剂就是对抗原诱发特异性免疫反应起辅助作用的试剂,它通过激活先天免疫细胞,如巨噬细胞、树状突触细胞、中性粒细胞等,产生炎症因子,即信号二。抗原则是决定免疫反应专一性的最重要的因素,即信号一。

       疫苗和任何药物一样存在副作用的问题。因此,在疫苗投放市场前需要做安全和有效性的实验。对于COVID-19来说,产生高亲和力的、可以抑制新冠病毒进入人体细胞的抗体是必须的。而且产生抗体的能力还必须在再次受到感染时能被迅速调动起来。

       疫苗最严重的负作用是诱发自身免疫反应。试想如果一个人的免疫系统开始攻击自身的脏器时,会有多么可怕?疫苗诱发的自身免疫疾病如瘫痪、心肌炎、关节炎等都在动物实验模型中得到证实。佐剂本身就可能在某些人群中诱发自身免疫疾病。

       疫苗的负作用可能是急性的,也可能是慢性的需要很长一段时间后才能体现出来。如果以前接种疫苗时没有发生严重负作用,那么至少这种佐剂你的身体伤害不大。这就是为什么接种疫苗前医生或护士会问你的接种历史。

       如果一个人已经有自身免疫疾病,单纯用佐剂就可能让疾病恶化。由抗原诱发的自身免疫疾病则由抗原与接受疫苗的病人身上的蛋白的相似性来决定,相对比较专一。譬如:如果抗原刚好与包裹在神经外膜上的Myelin相似,则疫苗可能诱发Multiple Sclerosis, 症状之一是瘫痪。

       如果抗原与关节中的胶原蛋白或心脏某蛋白高度相似,则可能引起关节炎或心肌炎。抗原越大,与人体蛋白相似的概率就会越大。因此用灭活病毒作抗原比单纯用病毒的Spike蛋白作抗原诱发自身免疫反应的概率更大,虽然这种理论上的大概率并不一定导致更大的实际伤害,但制药公司总是尽量使用更小的抗原。

        这就是为什么 Pfizer 公司和 Moderna 公司都选择用Spike蛋白的mRNA,而不是用灭活病毒作抗原。mRNA可以人工高效地合成,易于纯化,既可以降低成本,又可以预防制备时无法预期的杂质带来的负面效应。另外,在同人体基因组进行比较后,对mRNA进行定点突变,进一步减少负作用。

       如果一个公司宣称自己的疫苗百分之一百有效,别相信它,因为它没有告诉你一个基本的事实——病毒在不断进化中,抗疫苗的变异株病毒随时可能被选择出来。如果它宣称两剂疫苗可以左膀和右臂一次完成,别相信它,因为它没有基本的免疫学知识——加强免疫需要等到上一次产生的抗体降到很低后才能进行,即第一次免疫后第三周(21天进行)。


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滥吃羟氯喹可能让你断子绝孙 2020-12-08 18:33:40

滥吃羟氯喹可能让你断子绝孙

       羟氯喹(hydroxychloroquine, HCQ)曾被川普内阁的一部分人吹捧为抗Covid-19的神药。从香港逃到美国来揭露中国政府掩盖疫情严重性的"英雄科学家"(我曾经对她的称呼)闫丽梦博士至今还在向她的华人听众推销它的防病毒功能,虽然FDA早已宣布HCQ对COVID-19无治疗效果。

       HCQ的负作用,大家可以自行查看药物的说明书。我在这儿想给所有还希望生个可爱的宝宝的人一个更简单直接的警告:如果你想通过长期服用HCQ来预防COVID-19,你不仅预防不了病毒感染,还可能会面临断子绝孙的危险。

       为什么HCQ会让人断子绝孙呢?因为在人的细胞中一类叫溶酶体的细胞器,里面有很多需要在酸性条件下才有活性的蛋白酶。有些细菌或病毒可能会利用这种功能来帮助它们感染细胞和人体。HCQ可以中和这种酸性环境,抑制蛋白质的降解,因此有可能抑制某些病原体的感染,但已被证实对COVlD-19无效。

      然而,当你和你的爱人一起造人时,HCQ却会让你们无功无返,因为小精虫的头部的溶酶体的正常功能是它和你爱人的卵子融合所必须的,而HCQ则刚好会抑制这种功能。


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进入核心科学研究的轨道 2020-07-28 21:41:47

进入核心科学研究的轨道(V2)

       生命的本质是什么?生命的一个最基本的特征的生物体的某些性状可以遗传给它们的后代,即雄性和雌性个体杂交后,可以将某些特征传递给它们的后代。通俗地说也就是"龙生龙凤生凤,老鼠的儿子会打洞"。虽然十九世纪末期到二十世级初期,人类在物理学和化学方面的研究已取得了很多重大的进展,人类对于生命的研究还没有什么头绪,仍然游离在主流科学研究之外。这就是为什么通过八年的碗豆杂交实验,于1866年发表并奠定现代遗传学基础的著名的基因分离规律(Law of Segregation)和基因的自由重组规律(Law of Independent Assortment)的Gregor Mendel并没有在科学高度发达的欧洲产生多大的影响,而让Thomas Hunt Morgan为首的遗传学家们开始将美国的推到了生命研究的前沿。

       自1909年开始,美国的遗传学家Thomas Hunt Morgan接受哈佛大学教授、昆虫学家Charles William Woodworth的建议,用果蝇作为材料研究其不同性状遗传的规律发现基因的连锁和互换现象,并在《基因学说》(The Theory of Gene)一书中提出基因在染色体上呈线性分布的理论。1927年,Morgan的学生和合作者Hermann J. Muller用X射线辐射可以显著增加果蝇基因的变异。于是,有关生命科学的研究终于滑入了以物理学和化学为核心的科学研究的运行轨道里,碰撞和火花的产生随之而来。

       为了更好地理解这种碰撞产生的威力,很有必要先介绍一下在十九世纪末二十世纪初人们在物理学和化学水平上对物质结构的认识。

       古希腊哲学家Leucippus 和他的学生Democritus 在公元前五世纪提出:每种物质都是由某种细得无可分割的粒子组成,并将它命名为原子(atomos) 。然而,人类直到十九世纪末、二十世纪的早期才开始认识这种组成物质的不可分割的"原子"的本质。

       1897年,英国物理学家Joseph John Thomson将正负两个电极分别安置在一个抽成真空的玻璃容器的两端,当电源接通时,正负极之间出现了一丝淡淡的蓝光。如果在与蓝光垂直的方向安装一对电磁场板后,这种蓝光就会向电磁场板的正极方向偏离。电磁场越强,蓝光偏离的角度越大。说明这种蓝光是由负极发射出来的一种质量很小、带有负电荷的粒子组成,被称为是阴极射线(cathode ray)。用不同的金属材料制成的电极,产生的这种阴极射线的物理性质不会改变,说明这种阴极射线是由一种组成物质的基本粒子组成,即我们现在知道的电子(electron)。这是人类历史上第一次真正用科学实验证明一种基本粒子的存在,此时距离Francis Hauksbee 于1705年在英国皇家科学院通过用手摩擦旋转真空玻璃瓶时产生的那丝那丝象征启蒙运动的微弱、带电的蓝光已经整整194年。其间,荷兰科学家Pieter van Musschenbroek于1745年设计的莱顿瓶(Leyden jars)来贮藏磨擦产生的电,美国科学家Benjamin Franklin于1752年利用莱顿瓶的原理证明了闪电同Francis Hauksbee通过磨擦产生的电的本质是一样的(也就是那个著名的风筝实验),意大利科学家Alessandro Volta于1800年通过将不同的金属片相间叠加制造的人类历史上第一电池……,科学家们对于光和电的这些纯属好奇的探索终于把人类关于微观物质世界的本质的认识提高到了一个新的高度。

       在正常情况下,人们触摸任何物质都不会有触电的感觉。既然,JJ Thomson证明了电子是组成物质的一种带负电荷的粒子,那么物质中一定含有一种能中和电子的负电荷的带有正电荷的基本粒子存在。但这种带正电荷的基本粒子的发现却是出现在另一种不带电荷的X射线之后才完成。

       为了证明这种由电子组成的阴极射线是否可以透过玻璃,逃出真空管的外面来,德国物理学家Wilhelm Roentgen于1895年发现,当将产生阴极射线的射线管用很厚的黑色纸板盖起来后,阴极射线管里仍然可以透出一种神秘的射线,将暗室中的荧光物质照亮,这种神秘的射线被X射线(X ray),具有频率高、波长短、高能量的特性。 由于这种频率高、波长短、具有很高的能量新型射线,有很强的穿透力,在欧洲和美洲利用X射线来拍手、脚、甚至身体其他部位的骨骼照片成为一种时尚。这种时尚让欧美地区的很多人患了癌症,然而人们并没有意识到高能量的射线辐射是导致了癌症的发生罪魁祸首。直到1926到1927年间,Hermann Joseph Muller发现X光射线辐射可以大大提高果蝇基因突变的机率,人们才开始意识到辐射的危害性(这一点我在上一版的《老虎机和分子生物学》中有过介绍,欢迎有兴趣的朋友通过Amazon或Barnes & Noble 订购,或直接通过gl2015busiless@gmailcom联系作者购买以示支持)。

       受Roentgen发现X射线的启发,Henri Becquerel于1896年在研究能够发生荧光的铀盐时发现:铀盐可以自发地释放出一种射线,这种射线可透过铝铂使相纸曝光,而在经铀盐辐射过的空气由绝缘状态变得可以导电。在系统地地研究了这种从铀盐中释放出来的神秘射线后,Marie Curie(居理夫人)发现:钍也可以同铀发出相同性质的射线,虽然铀是一种种深色的粉末,而钍是一种黄色透明的晶状物。这两种物质释放的射线强度都与它们的质量呈正有比,而与它们存在的状态无关,进而推断这些物质能释放出某种射性是由于其原子结构上的不稳定,并将这种原子结构不稳定的元素称放射性同位素。

       现在我们知道,在铀矿石中含量最丰富放射性同位素铀238和钍230会释放出含有2个质子和2个中子带有两个正电荷的alpha粒子,放射性同位素钍234则释放出含有一个电子的beta粒子。1900年,法国化学和物理学家Paul Villard发现在研究镭的辐射时发现了gamma射线,这种射线是在不稳定的放射性同位素释放出alpha或beta粒子后,原子一种高能状态转变为一种低能状态时以电磁波的方式释放出来的多余的能量。而这种物质能量状态的变化导致的gamma射线产生的物理现象正是前面Delbrück提出的基因突变的"量子跳跃"模型的原型。

       随着带负电荷的电子和带正电荷的粒子的发现,Lord Kelvin和JJ Thomson提出用一种"李子布丁模型"(plum pudding model)来解释这些带正负不同电荷的粒子的分布方式:即带负电荷的电子和带正电的粒子均匀地混合分布——象水果布丁一样。为了证明这一模型,在1909做了一个有名的Geiger–Marsden 实验(Geiger–Marsden experiment):用一束alpha粒子去撞击一层薄薄的的金属箔

,然后在荧光屏上激发的荧光来检测alpha粒子的散落位置(因此也称为金箔实验)。根据李子布丁模型alpha粒子撞击金箔后应该直接穿过金箔投射到荧光屏上的一个点上,然而,Renest Rutherford、Hans Geiger 和Ernest Marsden 发现虽然alpha粒子撞击后绝大部分直接穿过了0.4微米厚的金箔,但有一部分粒子被反弹到所有不同的方向,反弹的方向有的会超过90度甚至原路返回,从而提出了现在广泛被接受的原子结构模型:带正电的粒子集中在原子的中心形成原子核,原子核在原子中占据的体积很小。而在原子核的外面大部分的体积是空的,带负电荷的电子散落其间。原子的质量集中在原子核里,电子的质量很小。

       在进一步研究原子结构的过程中,Renest Rutherford发现用α粒子去撞击氮14(14N)后却检测到了氧17(17O)和中子,即α粒子的撞击诱导了这样的化学反应: 14N + α → 17O + p。Rutherford在1919年的这一发现让科学家们开始研究和认识原子核结构,也让Muller联想到:也许他于1927年发现的关于X射线诱导果蝇基因突变的现象可能被利用来研究基因的本质属性。于是就促成了理论物理学家Delbrück向生物学研究的成功转型,导致了一门新的学科——分子生物学的诞生。

       Enrico Fermi于1922年在比萨大学(University of Pisa)获得物理学。1923年,Fermi又分别跟从哥庭根大学的理论物理学家Max Born(Delbrück的博士导师)和莱顿大学(贮藏电子的莱顿瓶就是在这里发明的)的统计力学家Paul Ehrenfest各学可了几个月后回到意大利,在佛罗伦萨大学(University of Florence)教授数学物理学和力学。1927年,Fermi成为罗马大学(University of Rome)理论物理学的教授。当得知Irène Joliot-Curie (法国著名科学家Marie和Pierre Curie的女儿)和她的丈夫Frederic Joliot于1933年发现铝箔受到α粒子撞击后可以变成新的放射性同位素,Fermi于1934年证明当用中子去撞击几乎任何一种元素都会引起原子核的异变(transformation)。为了躲避以Mussolini代表的法西斯势力可能对他的犹太裔妻子Laura Capon的迫害,Fermi于1938年获得诺贝尔物理学奖后移民到了美国,并指导开发了人类历史上第一个可控核反应堆和第一颗原子弹。分子生物学的奠基人Luria在Fermi实验室里学习物理学的时间集中在1937-1938之间。虽然在Fermi实验室学习时间前后不到一年,经常在实验室打磨各种金属薄片的Luria显然对这几种基本粒子的性质有了很深的理解,这为他后来量化运用各种辐射来研究基因的属性打下了坚实的基础。


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