紐約時報最近發表了一篇報道，講了mRNA新冠疫苗的研發歷史。看完後又接着看了很多其他相關的報道，覺得這樣一個精彩的故事應該讓更多的人們了解到，看看科技如何創造了奇蹟。下面的文字綜合了紐約時報以及其他很多媒體的內容，以饗大家！
序
如果從研發成功的速度以及惠及的人群來說，輝瑞/BioNTech和Modena的mRNA新冠疫苗恐怕是人類歷史上最成功的一次了。要知道，從2000年到2020年的整整20年間，美國政府累計投入了超過15億美元，做了上百次臨床試驗，都沒有能成功研發出艾滋病疫苗來。60年代問世的最快的麻疹疫苗也花了四年的時間。那麼，mRNA 新冠疫苗真的是奇蹟嗎？
一項大的科技突破，需要政府的對於基礎科學研究的財政資助，需要不畏艱辛的耐於寂寞的科學家們的長年的大膽探索，需要風險資本的超前投入，以及強有力的知識產權保護和創新機制。
上世紀60年代科學家們初步解開了生命的核心秘密。人們開始認識到基因是如何將二維密碼變成三維的無比豐富的蛋白質以及其衍生出來的生命形態。對於基礎科學的突破，其帶來的巨大收益往往是最初發現者都完全無法想象的。如果將一次次重大突破連成時間軸的話，我們就會發現技術創新速度是在不斷加速，而且是跳躍式的。
一
讓我們回到起點。自從1800世紀末英國醫生愛德華詹納首次發明了天花疫苗後，人類在與病毒的鬥爭中開始取得長足的進步。特別是40年代後一系列疫苗（比如百白破，麻腮風、水痘、脊灰等）的推出，年幼兒童死亡率大幅下降。以美國為例，1800到1900這一百年，兒童死亡率從462/千人下降了一半到238/千人，但從1900到2000，兒童死亡率大幅下降到了9/千人。儘管如此，人類在對病毒的了解上仍然處於摸索階段。瘟疫仍然時常發生。1981年，美國首次報道了全新的病毒-HIV引發的可怕的艾滋病例，其後20年間，艾滋病在全球肆虐，累計感染7000多萬，死亡3500多萬。全球醫藥巨頭們接連開發了抗病毒藥物，大大降低了死亡率。但研發疫苗來預防艾滋病一直是政府、企業和科學家們共同的孜孜以求的目標。
1996年底，美國艾滋病累計死亡病人已達到35萬人，全球超過600萬人，形勢非常嚴峻。總統克林頓叫來了福奇博士詢問為何艾滋病已經過了十幾年了還沒法研發出疫苗。福奇的回答是因為艾滋病研究布局分散，沒有統一協調，所以進展緩慢。克林頓隨後決定撥款建立疫苗研究中心。正是這樣一個決定，引來了兩個關鍵人物。
Barney Graham博士是新成立的疫苗研究中心首批招募的科學家之一。他從1981年起還在當住院醫生時被最初的幾起艾滋病例慘狀所震驚，隨後便立志要成為病毒學家，攻克這個死亡殺手。Graham博士2000年來到疫苗研究中心後，隨即帶領團隊開始了艾滋病疫苗的研發。在研究中，他們發現艾滋病毒主要通過其表面的刺蛋白進入到人體的T細胞。所以如果能開發出針對這個刺蛋白的抗體，那麼疫苗就勝利在望了。但隨後他們就發現這是個非常難的挑戰。原因在於艾滋病毒的刺蛋白形狀不斷地在變化，如果開發的抗體針對的不是最有效的那個形狀，那麼疫苗的有效率也就不可能很高。Graham的團隊幾年下來一直被這個難題所困住。
2008年，29歲的X射線晶體學家Jason McLlellan加入了疫苗研究中心，加大了攻關力度。不過由於艾滋病毒的快速突變，McLlellan幹了半年左右就有點厭倦了，感覺找不到突破口。於是，他向老闆要求能不能研究點別的病毒。 按說，當時中心招他就是為了攻克艾滋病毒的，現在他撂挑子不想幹了，估計大多數老闆會很不高興。幸運的是他當時的老闆來了個民主投票，結果大夥同意他另闢蹊徑。Graham提議他研究RSV病毒。儘管Graham已經對這個病毒研究了很多年，但還是對病毒表面的蛋白如何與人體細胞融合很困惑。當時的科學家們已經認識到RSV的融合蛋白存在兩種狀態: 融合前和融合後。兩種狀態下的蛋白外形完全不同。而當時很多疫苗都把焦點放在了融合後的蛋白結構上，導致病毒中和能力不高。除了這個棘手的難點外，還有一個更讓人頭疼的問題。那就是融合前的蛋白活脫脫就像個變形金剛，你看他一次，他已變了幾次。仿佛在向科學家們示威：哈哈，爾等其奈我何？
有時靈感就在一剎那。Graham和McLlelan 有一天突然想到為什麼不想個法子試試把蛋白穩定下來呢？這時，McLlellan的殺手鐧使出來了。經過精心的準備，他終於首次通過X射線晶體學實驗拍到了蛋白的三維外形。這一發現讓Jason如獲至寶。他接着想出了絕招，改變了蛋白的局部氨基酸結構，終於使得蛋白穩定了下來。在接下來的動物試驗中，他們的新疫苗的抗體滴度大幅上升了50倍。他們的這一技術被評為2013年科學雜誌的年度突破性技術！
這就像足球的臨門一腳！Jason和Graham的新技術萬事俱備，只欠東風。2013年，Jason來到德州大學創辦了自己的實驗室。問到未來的研究方向，Graham建議冠狀病毒。這在當時，冠狀病毒還是個不太引人關注的最多引起感冒的東東，政府也沒有多大興趣給予足夠的研究贊助。將實驗室押注在它上面看上去就是個賭博。不過，Graham卻好似冥冥中發現了什麼。一是年輕科學家將研究定位在少數人關注的領域可能競爭更少，更容易出成果。二是，2003年爆發的中國非典，以及2012年剛剛爆發的死亡率極高的MERS，讓他隱隱擔憂冠狀病毒的未來再次爆發。碰巧的是，Graham的一個中東同事從麥加朝聖回來似乎感染了MERS。幸運的是他沒中招，但感染了另一種冠狀病毒：HKU1。好在HKU1病毒的刺蛋白穩定了好多。他們和另一家研究機構合作，通過最先進的冷凍電鏡來觀察病毒的結構。2016年他們成功地在《自然》雜誌上發布了HKU1的融合前刺蛋白的三維圖片。2017年的諾貝爾化學獎正是授予三位發明了冷凍電鏡技術的科學家。
終於，現在來到了最關鍵的關口，如何攻克MERS病毒。新的人物登場。來自清華大學的博士後研究人員-王年爽，在看到Jason的RSV研究成果後很激動，2014年申請到Jaosn的實驗室工作。之前，他在國內已經對MERS病毒有了較深的研究。到了美國之後，他隨即開始了緊張的研究，如何將飄忽不定的MERS的刺蛋白穩定下來。經過幾次三番的嘗試後，他們驚喜地發現加上兩個脯氨酸後，MERS病毒的刺蛋白終於變得溫順了下來。當他們試圖將這個突破性的研究結果給五大頂級刊物投稿時，竟然被拒絕了。為何？因為到了2017年，MERS疫情已經結束了，再也沒有多少人對其感興趣。對於王博士來說，這次打擊很大，畢竟付出了三年的汗水，因為論文發表的失敗使得他無法申請更好的工作。這一切直到2020年1月，一場突如其來的疫情改變了很多人的一切！Graham剛剛拿到中國科研人員的新冠病毒的基因序列，隨便立馬打電話給McLlellan，問想不想大幹一場？回答是：馬上干！兩個實驗室的團隊利用之前的成功經驗終於開發出了穩定版的新冠刺蛋白。這項關鍵技術後來被Moderna和輝瑞/BioNTech的疫苗團隊採納。至此，新冠疫苗的三大重大突破之一算是有譜了。
二
花開三朵，各表一枝。自從上世紀60年代基因發現後，引無數英雄競折腰。我們的主角之一-Katalin Kariko開始登場。1955年出生於匈牙利的Kariko從小就迷上了生物學，而60年代信使RNA的發現更是讓她痴迷不已。她似乎看到了mRNA的無限潛力。只不過夢想是美好的，現實是殘酷的，到了1985年，她所在的匈牙利大學實驗室經費花光了，她不得不考慮未來的前途。她和老公一商量，得，咱還是去美國撞大運吧！於是，兩人變賣了所有的家產，帶着一千多元美元和小女兒遠赴美國。據說當時的匈牙利外匯管制很嚴，每人只許攜帶100美元。夫妻倆想了個辦法，把多餘的美元藏在女兒的書包里，冒着走私外匯的風險，闖過了匈牙利海關。
來到美國後，Kariko過上了美漂生活。儘管是個博士，但其實就是個低價勞動力輾轉在各個實驗室之間。每當實驗室老闆不再需要或者沒錢時，她就要重新找活。基本上她就是一個三無人員-無永久職位，無政府贊助，無論文發表。按說換成另一個人，可能意味着她的學術生涯從此就了結了，之後沉沒在普羅大眾中，或者改行去賣藥也是個出路。不過，Kariko顯然不是一般人。她就像修道者一樣追隨者自己的激情，天天泡在實驗室，一心埋在科研中。由於mRNA眾所周知的原因，大多數同行們對於它的醫學潛力都非常懷疑。1989年她輾轉來到了賓大的一個實驗室，繼續進行了很多mRNA的研究。但這個過程註定很艱辛，充滿了失敗。1995年，一度她連職位都被賓大降級了。換成普通人，可能已經放棄了，看不到希望啊！雪上加霜的是，這時她還被診斷出癌症。讓人敬佩的是，她毫不氣餒。1998年，一個偶然的機會，她在一台複印機旁遇見了正在賓大從事艾滋病疫苗研究的Drew Weissman博士。她毛遂自薦，說她很精通如何從mRNA製成各種蛋白質，甚至包括疫苗。Weissman博士當時也苦於找不到突破，想想何不試試新的mRNA技術。於是Kariko開始和Weissman合作，繼續她的mRNA研究。一次，Kariko拿出她的合成mRNA注射到老鼠身上，滿懷希望有奇蹟發生。遺憾的是，這次試驗是個巨大的失敗。老鼠身上的毛都掉了，不跑也不進食，還有一些老鼠因此死了。也就是說她的mRNA分子毒性很大。這讓Kariko一度覺得絕望，難道真的mRNA不能成藥嗎？那些一直嘲笑她的人真的看對了？好在兩人都沒放棄。他們繼續不斷嘗試，嘗試找到原因和新的方法。
終於到了2005，苦盡甘來。他們研究發現，他們合成的mRNA被細胞內的免疫系統攻擊，並導致免疫反應。但細胞自己的RNA，比如tRNA卻不會被攻擊。他們通過仔細的分析發現，原來細胞自身的RNA做了一番修改，其中最關鍵的是假尿嘧啶。於是，他們如法炮製，用假尿嘧啶修改了原來的合成mRNA，結果令他們大喜過望，mRNA成功地在細胞內生成了蛋白質。
正如王年爽一樣，他們滿懷希望地把他們的突破性科研成果向幾大頂尖刊物投稿，都被拒絕了，最後在2005發布在了免疫學雜誌。兩人還幻想着接下來每天會接到N個電話找他們合作。諷刺的是，沒有一個人打來電話。兩人感到非常的沮喪。但也不能就此拉倒啊。於是他們註冊了一家名叫RNARx的公司，不過到了2013年公司就關閉了。
好在新生事物終究是不可戰勝的。事實上兩人的科研成果引起了少數企業的高度關注。創立於2010年的新興生物科技企業Moderna已經盯上了這個新興的方向。後文再表。
三
mRNA的不穩定以及很快被人體內的酶降解一直是個頭號挑戰，也是mRNA臨床研究進展緩慢的重要原因。如果沒有下面這個重大技術的跨越數十年而來的突破，恐怕，這輪新冠疫情會給人類造成更多的病亡！
出生於1946年的加拿大科學家Pieter Cullis 早年是個實驗物理學家，如今被視為加拿大生命科學界的教父。他在牛津大學做博士後的時候，有一天突然感到物理學界的重大發現好像都被前人摘走了，他只好希望在別的領域有所建樹。最後他將目光落在細胞膜上。人體內的上萬億的細胞表面都有雙層脂質膜，將細胞隔成內外兩個環境。而神奇的脂質膜還扮演者細胞的眾多關鍵的功能。Cullis想能否開發出類似的膜來將藥物分子包裝進來，然後再進入細胞。八十年代末，他來到溫哥華的UBC，建立了自己的實驗室，開始了脂質體技術研發的漫長征程。九十年代，恰逢基因療法一度成為科研熱潮。為了將基因攜帶到體內，正好需要特殊的載體。
要想開發出大自然花了數千萬年才進化出來的類似脂質膜這樣的分子結構註定是極為艱辛的。剛開始的幾年，費盡心血開發出來的產品遭遇了很多的失敗。其中一個大的挑戰就是他的脂質膜帶有正電荷，會把正常細胞膜擊破，因而有很大的毒性。後來，他的團隊終於攻克難關，使得脂質體到了人體血液中後就失去極性。儘管如此，還有很多挑戰。Cullis開始有點灰心，因為賺不到什麼錢。於是他開始轉向其他藥物研發領域，並將脂質體技術授權給了另一家公司Protiva。2004年，Protiva跨出關鍵一步：成功將基因材料包裝到脂質體中。
正好Kariko他們一直在尋找最好的mRNA的載體技術。看到Protiva的成果後非常激動。隨即想說服Protiva的首席科學家過來一起工作。不過由於各種專利糾紛沒能成行。直到Kariko後來到了BioNTech後，才與Cullis的後來的新公司Acuitas重新開始了合作。正是Acuitas與Alnylam的長期合作，才開發出了第一款RNA干擾藥物Onpattro。2012年後，Cullis想既然LNP可以遞送干擾基因，那也可以遞送表達基因。此後，他們成功地將mRNA遞送到了肝細胞內。2014年，Weissman他們也開始與Cullis合作開發疫苗。
至此，加上Jason和Graham的刺蛋白穩定技術，三大技術準備到位，終於集大成於一體，輝瑞/BioNTech和Moderna才開發出了新冠mRNA疫苗。
四
創立於2010年的Moderna，是最近十年的美國最大生物科技獨角獸之一。創始人包括聲名顯赫的Tim Springer和Rob Langer。據說Langer 博士是史上論文引用次數最多的工程師！另一個發起創始人，加拿大籍的Derrick Rossi，2005年還在哈佛從事博士後幹細胞研究的時候，正好看到了Kariko的那篇論文，他受到很大的啟發，借用他們的科研成果成功地改變了幹細胞的基因。Moderna的含義就是Modified RNA。接下來他們拿到了著名 Flagship 先鋒風投基金的投資。不過，在2020年之前，Moderna的研發主要不是在疫苗，而是在其他領域，比如心血管疾病、罕見病、癌症等。但他們已經在疫苗的幾個核心技術上有了足夠的積累。Moderna公司文化比較神秘，幾乎從來不發表什麼論文，也不會分享多少臨床數據。但公司的CEO是個能人，在上市前融資已經超過10億美元。Moderna的疫苗之路遠遠不是表面上看起來那麼順利。公司2018年上市，但到了2019年底，資金已經很緊張了。2020年1月，新冠疫情開始爆發後，公司的幾個大的投資機構紛紛表示不願意公司“分心”到可能血本無歸的疫苗研究上，特別是新冠這樣一個所知甚少的新病毒。即便疫苗研發出來了，還需要巨額的生產線設備投資。公司CEO Stephane Bancel為資金奔波了數月，甚至還跟多年的合作夥伴默克洽談過。但默克的傳染病部門就和大多數同行一樣對mRNA深表懷疑（還指望大公司有顛覆性創新嗎？），最後不了了之。新冠疫苗的研發實際上是個殘酷的競賽。如果別人提前研發生產並占領了市場，那麼後來者的機會就很低了。當時，輝瑞、阿斯利康、強生都是齊頭並進。川普政府也特別推出了光速計劃加快疫苗的投資和審批流程。到了5月中旬，公司終於引來轉機。一期臨床數據揭曉，效果顯著，公司股價飆升20%。其後，公司宣布再次融資，儘管仍然有很多懷疑聲音，摩根斯坦利還是決定賭一把，承銷了十多億。有了資金，公司迅即開始了規模化量產的投資。後來的故事大家都知道了。新冠疫苗的審批速度創有史以來之最！從零到一的過程驚心動魄，一方面需要非凡的實力，另一方面，也需要特別的運氣！十年磨一劍已經算是很幸運的了！
而土耳其移民Ugur Sahin夫妻創業檔則在2008年創立了BioNTech，旨在開發當時新興的針對癌症的個性化免疫療法。夫妻倆是典型的科研狂。據說在他們舉行婚禮的當天，早上兩人還去實驗室工作，然後參加婚禮，婚禮結束後再次回到實驗室工作。
他們早在90年代就開始關注mRNA方面的科研進展，看上去有點離經叛道。2013年他們把Kariko招了起來領銜該領域的研發。不像Moderna，BioNTech則從一開始就發表了很多研究論文。可能這與Sahin本身花很多時間還活躍在學術第一線有關。2019年10月公司在納斯達克上市。2020年1月當新冠疫情的新聞剛剛報道出來時，Sahin就敏銳地意識到這個病毒可能會在全球蔓延。為此，他說服了所有的內部員工，並且召開了緊急會議，決定迅速展開新冠疫苗的研發。和BioNTech跟Moderna不同的是，他們很快就選定了財大氣粗的輝瑞作為合作夥伴，因此不用擔心資金的問題。輝瑞的老闆和Sahin可以說是一拍即合。之後，雙方都是以光速般的速度展開了研發、建廠、生產、測試等流程，在非常不確定的背景下取得了空前的成功！下圖可以看到疫苗的正常時間表
回首往事，這是一個跨越四十年的偉大征程！我們會發現這些重大技術突破的背後都深藏着科學家們征服未知世界的研究激情！無論是Graham，還是Jason，Kariko，和Cullis，都在他們專注的領域數十年如一日地偏執狂一般地投入，很多還飽受冷眼和諷刺。也沒有人想到過他們的研究有朝一日能夠拯救數百萬人的生命！同時，技術的突破是個漫長的進程，需要在多個領域經由無數科研人員的努力，只是在關鍵的時刻戲劇般地加速了。儘管每個研究人員的課題是隨機的，但這些隨機的科研活動促成了整個技術層面的向前進化，最終匯成了技術的大海，讓後人能夠藉助前人的智慧不斷推進。試想，如果沒有冷凍電鏡這樣的酷科技，我們又如何第一時間得知病毒的結構呢？沒有先進的基因測序設備，我們又如何獲取併合成病毒的基因呢？而所有這些科技的背後，又離不開政府在基礎科學領域的持續投入。
技術的突破往往帶有偶然性，因此也是不可預測的。福奇建立疫苗研究中心本來是用來研製艾滋病疫苗的，最後成功的卻是新冠疫苗。Graham如果沒遇見新冠病毒，可能也早已退休，頤養天年了。如果靠誰來提前規劃科技創新的具體路線，往往是事與願違的。
說到創新藥，從mRNA可以看到，大型藥企很少是創新的來源。顛覆性技術大多數來自研究機構的標新立異的科學家們的好奇心驅使。而政府的資助經費一般也比較有限，所以發達的風投體系很關鍵。早期風投的投資家們很多也是有着狂熱的技術夢想，他們去投資一些科學狂人，往往最後會濺射出人類重大科技發明的火花。但是要把創新成果最後變成普羅大眾能享用的藥品，還得需要大大小小的製藥企業們。
我們如今能自由生活在奧密克戎依舊肆虐的世界中，謹向這些科學家們致以無比的敬意和謝意！
共存vs清零——與中國流行病學首席專家吳尊友先生的商榷【時政大視野】第54期（音頻）
