自从旧世界的农人拥挤到村庄里，就进化出了一系列恶性病菌。这些病菌大多数具有高度传染性，许多有可能致命。往彼此身上哈气、共享体液的大量人口可以迅速传播疾病，然而仅就数字而言，同样意味着许多人碰巧具有正可抵抗疾病的抗体。几千年来，这些人将他们的抵抗机制传遍了整个基因库。随机突变仍可能将休眠状态的疾病转变成如同野火般传遍人口的杀手，但是其后宿主和病毒可以找到一个新平衡，此时两者都能够存活。
首次暴露在陌生的细菌群面前的人们几乎没有防卫手段以抵抗这些悄无声息的杀手。最著名的例子是地理学家和历史学家阿尔弗雷德·克罗斯比（Alfred Crosby）称为的“哥伦布交换”（Columbian Exchange），这是1492年以来欧洲征服新世界无意中造成的可怕后果。在此之前，欧洲和美洲各自进化出了迥然不同的疾病源。美洲有自己的令人讨厌的疾病，例如梅毒。但是美洲分布十分稀疏的少量人口难以比得上欧洲大量的病菌宿主。被殖民的人口在流行病方面毫无经验。欧洲人到来之后，从麻疹、脑膜炎到天花和伤寒，以及许多介于其间的变异病毒，侵入了美洲人的躯体，撕裂了细胞，邪恶地杀死了这些人。尽管无从得知究竟多少人死于非命，然而哥伦布交换极可能缩短了新世界至少四分之三人口的寿命。十六世纪一个法国人的结论是，“看起来很明显上帝希望（土著人）把他们的地盘让给新来者”。
在二世纪，看起来发生了一个相似，但更平衡的“旧世界交换”。自从农业出现以来的数千年间，西方、南亚和东方的核心各自进化出了许多独特的致命疾病。直到公元前200年，这些疾病的发展仍象在不同的星球上。然而，当越来越多的商人和游牧民沿着连接各核心的链条移动时，疾病源开始混合，令每个人惊恐不已。
中国的记录是161至162年，在西北边境与游牧部落作战的军队中爆发了神秘的瘟疫，三分之一的士兵死于此病。165年的古籍再次谈及军营里的疾病，这次却是在罗马帝国，描述了对安息作战时叙利亚军营里的瘟疫。这里距离中国的瘟疫爆发点有四千英里之遥（约六千四百公里）。171至185年间，瘟疫又有五次出现在中国；而这些年间也几乎同样频繁地蹂躏了罗马帝国。埃及留存了完善的记录，表明流行病显然将四分之一的人口置于死地。
很难搞清楚古代的这些疾病究竟是什么，部分原因是病毒在过去两千年间不断演化，但更主要的原因是古代的著者们描述疾病的方式令人发狂地含糊。
尽管有这么多的不确定性，罗马和中国的资料与印度的史料大相径庭，后者的文献并未提及二世纪的瘟疫。这可能反映了受教育阶层对于数百万穷人死于非命这样普通的事情毫无兴趣。然而，更可能是瘟疫的确绕开了印度，表明旧世界交换大部分是沿着丝绸之路和大草原传播的，而非印度洋的贸易路线。这当然和流行病如何始于中国和罗马边境的军营是吻合的。
无论微生物交换的机制如何，自从公元180年代起可怕的流行病大约每代人都会复发。在西方，最糟糕的年份是251到266年，罗马城里有一段时间每天死亡五千人。在东方，最黑暗的日子是310到322年，再次始于西北，（根据报告）那里的人几乎死光了。经历该疾病之后活下来的一个医生的记录看起来是麻疹或天花：“比岁有病时行乃发疮，头面及身，须臾周匝，状如火疮，皆戴白浆，随决随生。不即治，剧者多死。疮瘢紫黑”（葛洪《肘后备急方》）。
旧世界交换的后果是灾难性的。城市萎缩，贸易下降，税收下滑，田地被弃。就好象这一切还不够，各种证据——泥炭沼，湖相沉积，冰核，树木的年轮，珊瑚礁中的锶钙比例，甚至水藻的化学成分——均表明，气候也在和人类作对，结束了罗马暖期。黑暗时代的冷期（Dark Age Cold Period, the）减少了海洋的蒸发，减弱了季风，降雨也下降了。
在其他情况下，欣欣向荣的东西方核心也许能够同样有效地应对气候变化，就象它们在公元前第二世纪罗马暖期开始时的作为。然而这一次，疾病和气候变化并驾齐驱，这是在第四章里占据了主要位置的大灾变五骑士之中的两个。那意味着什么，以及其余三个骑士（饥荒、人口迁徙和国家失败）是否也会加入，则取决于人们如何应对。
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