自從舊世界的農人擁擠到村莊裡，就進化出了一系列惡性病菌。這些病菌大多數具有高度傳染性，許多有可能致命。往彼此身上哈氣、共享體液的大量人口可以迅速傳播疾病，然而僅就數字而言，同樣意味着許多人碰巧具有正可抵抗疾病的抗體。幾千年來，這些人將他們的抵抗機制傳遍了整個基因庫。隨機突變仍可能將休眠狀態的疾病轉變成如同野火般傳遍人口的殺手，但是其後宿主和病毒可以找到一個新平衡，此時兩者都能夠存活。
首次暴露在陌生的細菌群面前的人們幾乎沒有防衛手段以抵抗這些悄無聲息的殺手。最著名的例子是地理學家和歷史學家阿爾弗雷德·克羅斯比（Alfred Crosby）稱為的“哥倫布交換”（Columbian Exchange），這是1492年以來歐洲征服新世界無意中造成的可怕後果。在此之前，歐洲和美洲各自進化出了迥然不同的疾病源。美洲有自己的令人討厭的疾病，例如梅毒。但是美洲分布十分稀疏的少量人口難以比得上歐洲大量的病菌宿主。被殖民的人口在流行病方面毫無經驗。歐洲人到來之後，從麻疹、腦膜炎到天花和傷寒，以及許多介於其間的變異病毒，侵入了美洲人的軀體，撕裂了細胞，邪惡地殺死了這些人。儘管無從得知究竟多少人死於非命，然而哥倫布交換極可能縮短了新世界至少四分之三人口的壽命。十六世紀一個法國人的結論是，“看起來很明顯上帝希望（土著人）把他們的地盤讓給新來者”。
在二世紀，看起來發生了一個相似，但更平衡的“舊世界交換”。自從農業出現以來的數千年間，西方、南亞和東方的核心各自進化出了許多獨特的致命疾病。直到公元前200年，這些疾病的發展仍象在不同的星球上。然而，當越來越多的商人和游牧民沿着連接各核心的鏈條移動時，疾病源開始混合，令每個人驚恐不已。
中國的記錄是161至162年，在西北邊境與游牧部落作戰的軍隊中爆發了神秘的瘟疫，三分之一的士兵死於此病。165年的古籍再次談及軍營里的疾病，這次卻是在羅馬帝國，描述了對安息作戰時敘利亞軍營里的瘟疫。這裡距離中國的瘟疫爆發點有四千英里之遙（約六千四百公里）。171至185年間，瘟疫又有五次出現在中國；而這些年間也幾乎同樣頻繁地蹂躪了羅馬帝國。埃及留存了完善的記錄，表明流行病顯然將四分之一的人口置於死地。
很難搞清楚古代的這些疾病究竟是什麼，部分原因是病毒在過去兩千年間不斷演化，但更主要的原因是古代的著者們描述疾病的方式令人發狂地含糊。
儘管有這麼多的不確定性，羅馬和中國的資料與印度的史料大相徑庭，後者的文獻並未提及二世紀的瘟疫。這可能反映了受教育階層對於數百萬窮人死於非命這樣普通的事情毫無興趣。然而，更可能是瘟疫的確繞開了印度，表明舊世界交換大部分是沿着絲綢之路和大草原傳播的，而非印度洋的貿易路線。這當然和流行病如何始於中國和羅馬邊境的軍營是吻合的。
無論微生物交換的機制如何，自從公元180年代起可怕的流行病大約每代人都會復發。在西方，最糟糕的年份是251到266年，羅馬城裡有一段時間每天死亡五千人。在東方，最黑暗的日子是310到322年，再次始於西北，（根據報告）那裡的人幾乎死光了。經歷該疾病之後活下來的一個醫生的記錄看起來是麻疹或天花：“比歲有病時行乃發瘡，頭面及身，須臾周匝，狀如火瘡，皆戴白漿，隨決隨生。不即治，劇者多死。瘡瘢紫黑”（葛洪《肘後備急方》）。
舊世界交換的後果是災難性的。城市萎縮，貿易下降，稅收下滑，田地被棄。就好象這一切還不夠，各種證據——泥炭沼，湖相沉積，冰核，樹木的年輪，珊瑚礁中的鍶鈣比例，甚至水藻的化學成分——均表明，氣候也在和人類作對，結束了羅馬暖期。黑暗時代的冷期（Dark Age Cold Period, the）減少了海洋的蒸發，減弱了季風，降雨也下降了。
在其他情況下，欣欣向榮的東西方核心也許能夠同樣有效地應對氣候變化，就象它們在公元前第二世紀羅馬暖期開始時的作為。然而這一次，疾病和氣候變化並駕齊驅，這是在第四章里占據了主要位置的大災變五騎士之中的兩個。那意味着什麼，以及其餘三個騎士（饑荒、人口遷徙和國家失敗）是否也會加入，則取決於人們如何應對。
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