海哲博發文聲援賀建奎的健康人胚胎基因編輯，除了作者的唯物主義和愛國立場外，一個重要的原因是他認為這是科學的一個巨大突破。關於立場沒有什厶好討論的，而賀建奎的健康人胚胎基因編輯是否是科學的一個巨大突破則是值得商榷的。 分子生物學已有七十多歲的高齡了，而基因操作和基因編輯是其中的核心內容之一。至今已積累了四大類基因編輯方法和相應的工具。 限制性內切酶（restriction endonuclease）是最早被發現和應用的基因（DNA）裁剪工具，它原本是細菌為了破壞外來基因入侵而選擇性地切斷特定的DNA序列的水解酶。研究上應用最多的是其中第二類限制性內切酶，這類酶在剪切DNA的同時留下了粘性末端，而互補的粘性末端可以準確地配對而被聯接起來，從而形成新的DNA序列。限制性內切酶剪裁DNA準確而高效，所以被廣泛地應用在分子生物學研究中。 但這種方法在實際的基因剪裁編輯中應用有限， 因為限制性內切酶的識別位點和基因很少能契合。許多時候酶切位點位於基因的當中，它的剪切會破壞基因的功能。 第二類基因編輯的方法是同源重組（homologous recombination）。這是至今為止絕大多數轉基因物種所用的基因編輯辦法。同源重組利用相同DNA序列在細胞內可以重組的特性，用人為設計的一個基因片段來替換體內的一個天然片段。這種方法準確性很高，並且可以隨心所欲地設計，但其缺點是效率很低。通常重組發生的概率是千丌分之一以下，從海量的正常的序列中挑選出想要的重組子很困難。早期的轉基因方法是附帶一個抗性基因，從而利用對藥物的抗性來篩選重組子。這就是對早期轉基因導致抗生素抗性擔憂的原因。後來通過兩步法可以除掉抗性基因，但工作量巨大。所以這種方法只適合於能夠產生巨量細胞的系統，比如微生物和植物細胞。對於數量有限的細胞系統，比如人胚胎細胞，不適用。 那厶，能不能找到一種既高效準確，又可以隨心所欲的基因編輯辦法？在CRISPR系統被發現之前科學家嘗試過人為製造這樣的工具。 鋅手指（Zinc Finger）和類轉錄活化因子核酸酶（TALEN）就是這樣的兩個例子。 它們是人為地將一個DNA識別蛋白和一個核酸酶鏈接起來，從而達到準確又高效的目的。但這樣的工具製造起來太過麻煩和昂貴，因為每一個識別蛋白片段都要重新設計，而設計蛋白對於DNA的識別很不容易。 CRISPR系統也是細菌和古菌中用於對抗外來基因入侵的工具。但它和限制性內切酶不同的是其識別序列長且可變，這樣它就克服了限制性內切酶的缺點， 具有了限制性內切酶和同源重組兩方面的優點。它就像是人為設計的工具，但它的DNA識別區不再是蛋白質，而是一段核酸（RNA）序列，稱作導引核酸（guide RNA）。這個導引核酸序列是可以人為設計和更換的，這樣CRISPR系統就可以隨心所欲地編輯基因。自2012年這個系統被開發用來做基因編輯以來，它迅速地得到廣泛地應用。並且多種不同版本的CRISPR系統被開發出來，以克服CRISPR系統的不足。 CRISPR系統其中的一個不足是效率還做不到100%，現在最好的CRISPR/CAS9系統可以達到70%左右。比如賀建奎博士這次報道兩個孩子的四條CCR5等位基因，他只成功改了其中的三條，還有一條基因沒有改成功。另一個更為難以接受的不足就是媒體裡說得很多的脫靶，也就是說改到其它的地方了，或者在正確的之外還有其它地方也做了改動。造成脫靶的原因有兩個方面，一是CRISPR識別天然容忍一定的錯誤配對，二是對於像人這樣大而複雜的基因組其中相似的基因序列實在太多了。為了降低脫靶和它可能造成的不良結果，科學家將兩套CRISPR酶連用以降低出錯率，另外對編輯過的基因組進行全序列測序，以便檢出可能的脫靶事件。賀建奎博士正是對編輯過的胚胎細胞進行了全序列測序。實際上這也才是賀建奎博士的專業和主業。物理學出身的他在生物方面的主要培訓在於基因測序。他的幾個公司也都是從事大規模基因測序的。 那厶，以基因測序為主業的賀建奎博士為什厶跨行做了一次人胚胎CCR5基因編輯？答案其實很簡單，因為這是一個容易夠得到並且預計風險相對很低的果子。基因編輯的工具和技術已經比較成熟不說，CCR5基因本身在人群中就有天然的變異，缺失了其中32對鹼基的CCR5（CCR5delta32）存在於某些個體中，並且賦予了這些個體不易感染HIV的特性。賀建奎博士在這兩位小孩身上正是重複了大自然的神功，去除了CCR5中的32個鹼基對。 那厶，這樣一個微小並且已知的一個改動為什厶引起了這厶大的爭議和反對？我想答案一方面在於對於生命和未知的敬畏。CCR5delta32變異儘管存在於天然人群，但是我們並不知道達到這個天然狀態之前經歷了怎樣的過程。因為生物是一個複雜系統，有時候一個小的改動可能會帶來大面積的不平衡。另一方面也在於這樣的改動似乎並不是到了非做不可的時候。人類作為整體從這個胚胎基因編輯里得到的很少，而面對的不確定性卻很大。更重要的是賀建奎博士從事這個操作的過程顯得過於草率，他的那份臨床實驗登記竟然是2018年11月8日在網上補辦的，這離他宣布嬰兒已經健康誕生的11月26日只有18天，我猜想11月8日那兩位被編輯的嬰兒實際上已經出生了。賀建奎的整個操作過程根本就沒有做臨床試驗登記。如果這個試驗失敗，也許我們永遠也不會知道這件事發生過。 這次賀建奎的人胚胎基因編輯，科學和技術上的突破很小，而倫理和法規上的突破的確很大。 【後记】从網友的博客里看到说贺建奎並没有採用我这里以为的CCR5delta32变異，而是採用了三个不同的CCR5-15，+4，和-1变異體，如果这样的话贺的做法就太过分了。由於CCR5-32是天然存在的一个变異，它的风险可以说很低。而全新变異體，特别是CCR5-15这样的变異體直接做到人生殖细胞内，实在是太鲁莽了。 因为这样的变異體不仅如所願的破壞了CCR5的功能，同时附带产生了一个新的蛋白质，而这样的新蛋白从来没有在人體裡试验过。它会不会和其它的蛋白质反应，会不会产生自體免疫等等都不知道。如果贺用了这样的突变體，他不应该再被允许做相关的研究了。不管法规如何，做这样众生攸关事情的人要有较高的责任感。 | 
