1 背景

上火是臨床常見的一種輕微但易反覆的疾病，包括口腔潰瘍、牙齦腫痛、口燥咽干、鼻衄、目赤，並可伴有小便短赤、大便乾燥等症狀，多由精神緊張、過度疲勞、辛熱藥食等所誘發。從現代醫學看，上火既包括了一些亞健康的狀態，也包含了頭面部某些器官皮膚黏膜的炎症性病變，如復發性口腔潰瘍，慢性牙齦炎等等。“怕上火喝王老吉”這是一句中央電視台家喻戶曉的廣告詞，也說明中醫對防治上火有獨特的作用。

其實，上火不僅是人民群眾所關心的話題，而且也是偉人和科學家關注的項目。20 世紀 50 年代末，毛澤東主席與山東著名老中醫劉惠民交談時就問起“‘上火’怎麼解釋?”，劉惠民用中醫學理論作解答，但毛澤東主席沒有理解，劉惠民就提出，讓“西醫學了中醫，再用中醫的話講出來，主席就懂了”。毛澤東主席聽後高興地說“關鍵的問題在於西醫學習中醫”。北京大學醫學院韓濟生院士在 2005 年接受《中國科技史雜誌》的專訪時，也提到研究中醫降火的機制、用現代科學術語描述中醫上火的概念很有意義。上火在日常生活中看似簡單、平常，但有時卻是一些難治性疾病的先兆症狀。美國哈佛大學營養學教授康景軒是一位華裔科學家，他認為中醫的上火往往是體內有炎症的表現。

美國國立衛生研究院研究證實，長期不消退的慢性炎症是現代多種疾病的共同誘因，這些疾病包括癌症、腦卒中、冠心病、糖尿病和老年痴呆症[1]。2016 年我們曾在附屬醫院做過小樣本的問卷調查，發現極少數的腫瘤患者在發病前有長期反覆口腔潰瘍病史。湯釗猷院士也認為炎症有很多促癌因素，防治慢性炎症也可預防某些腫瘤的發生[2]。2018年8月美國Cancer Medicine 雜誌發表了由中國大陸和台灣地區學者共同研究的學術論文，題目為“復發性阿弗他口炎可能是特定癌症的一種前兆或危險因素”[3]。可以看出，研究上火不僅有助於揭示中醫學理論的科學內涵，推動中醫藥的交流與合作; 而且為更有效防治上火提供科學依據，減少某些難治病的發生，提高人民群眾的健康水平。

2013 年，我作為首席科學家牽頭承擔了國家科技部“上火機理與防治研究”的 973 計劃項目。項目組首先對上火的相關古今文獻進行了系統整理，並針對上火的誘因、臨床表現、證候特點等開展了大規模的流行病學調查，同時又組織相關專家進行了問卷調查與諮詢、論證。在明確上火的內涵及診斷標準基礎上，進一步圍繞上火的生物學基礎從能量代謝、氧化應激、免疫穩態、腸道菌群等方面開展了系統而深入的研究。

2 相關研究

2.1 上火與能量代謝  利用氣相色譜-質譜聯用和液相色譜-質譜聯用技術對上火人群開展了代謝組學研究。經多變量分析發現，與正常人群比較，上火人群血清代謝譜出現了顯著的變化，多種氨基酸、碳水化合物、有機酸、磷脂等代謝發生紊亂。三羧酸循環是機體獲得能量的主要方式，檸檬酸、琥珀酸與蘋果酸等是三羧酸循環的中間代謝物，上火人群外周血中 ATP含量明顯上升，三羧酸循環中間代謝物顯著增加，反映了上火後機體能量代謝處於比較旺盛的狀態。上火後，促甲狀腺激素水平升高，促進脂肪組織分解，使血中多種長鏈脂肪酸，如月桂酸、亞油酸、油酸、十五酸、十七酸，及甘油出現了不同程度的上調。此外，上火人群多發生局部炎症，如潰瘍、咽炎、牙齦炎等，炎症部位物質分解代謝加快，組織耗氧量增加，同時局部出現微循環障礙，影響氧供應，引起無氧呼吸增強，釋放的乳酸未能及時被清除，發生堆積，導致血中乳酸出現上調的趨勢。代謝組學研究表明上火後人體血清代謝譜發生了特異性改變，這些改變與脂質、能量、氨基酸異常有關，總的表現為代謝加速、產能增加的狀態[4，5]。

2.2 上火與氧化應激  正常情況下，人體的氧化與抗氧化水平處於動態平衡狀態。當機體遭受各種有害因素刺激時，體內自由基產生過多，氧化程度超出抗氧化物的清除能力，氧化系統和抗氧化系統出現失衡，便可導致氧化應激反應。項目組在本研究中時發現，上火人群的活性氧自由基（O^2－）、脂質過氧化產物丙二醛（MDA）較健康人群顯著升高，而上火人群體內的抗氧化物質——超氧化物歧化酶（SOD）、穀胱甘肽（GSH）含量顯著下降[6，7]。同時利用多維質譜“鳥槍法”脂質組學分析技術還發現上火人群人體神經酰胺、SN-2 型溶血磷脂含量上升，各類縮醛型磷脂下降[8]。這些都提示上火狀態下體內出現較強的氧化應激反應。與此同時，研究數據還顯示，實熱上火人群體內 MDA 含量升高較陰虛上火人群更明顯，而陰虛上火人群中 SOD 含量下降更顯著，說明，實熱上火氧化損害更嚴重，而陰虛上火抗氧化能力減弱更明顯[9，10]。

2.3 上火與人體免疫功能  選用Ｒay Biotech生物素標記抗體芯片檢測實熱上火和陰虛上火患者外周血細胞因子的差異表達。發現陰虛上火組的細胞因子與實熱上火組的細胞因子存在差異表達，進一步通過流式細胞術檢測發現，實熱上火組 Th17 細胞含量的升高並有統計學意義，同時血清中激活素，E 選擇素以及IL-17 等升高明顯，表現出免疫激活的特點。而陰虛上火組 Treg 細胞含量的升高具有統計學意義。細胞因子芯片顯示陰虛上火組中與調節性 T 細胞相關的細胞因子TGF-β升高，表現出激活作用的Activin A 含量下降，同時IL-17Ｒ也顯示降低。另外通過熒光定量 PCＲ和蛋白免疫印跡技術檢測發現，陰虛上火組的外周血淋巴細胞的 Foxp3、TGF-β、IL-10 mＲNA 的表達均相對明顯升高，其差異有統計學意義[11，12]。這些都提示陰虛上火人群具有某些免疫抑制的特點。

人體的免疫功能，與脂質代謝、氧化應激以及凝血系統都有千絲萬縷的聯繫，為此我們通過 iTＲAQ 技術研究了上火患者的血清蛋白質組學特徵，結果顯示促炎因子——載脂蛋白 C3 的表達上調，抗炎抗氧化的載脂蛋白 A4 的表達下調，結合臨床生化檢測 CＲP 等指標的升高，說明上火人群炎症反應與脂質代謝異常有密切關聯[13]。同時將實熱上火和陰虛上火人群與對照組相比，提示參與凝血系統作用相關酶的活性發生了改變。進一步將陰虛上火人群與健康人群相比較，發現凝血系統蛋白因子抗凝血酶 Ⅲ（Gene name：SEＲPINC1）、凝血酶原（Gene name：F2）及血小板糖蛋白V（Gene name：GP5）表達均顯著下調，提示陰虛上火人群的鼻衄、齒衄與凝血功能的改變有關[10，14]。

2.4 上火與腸道菌群  2015-2017 年期間，項目組採用橫斷面調查研究方法，收集了 129 例上火人群的糞便樣本。同時根據年齡、飲食和性別等因素，匹配收集了 85 名健康志願者糞便樣本。糞便中提取DNA 及採用 Illumina MiSeq 測序檢測腸道菌群的結構。比較上火與健康人群的腸道菌群差異，明確上火人群腸道菌群結構特徵。相比於健康人群，上火人群腸道菌群多樣性降低，擬桿菌門與厚壁菌門比例改變，腸道致病菌（顫螺菌屬、紅球菌屬和嗜血桿菌屬）豐度上調，腸道土著菌（多形杆狀菌屬、韋榮球菌屬）豐度下調。同時，研究過程中將上火人群分為實熱和陰虛上火。陰虛上火人群特異改變的腸道菌群是放線菌屬、斯萊克氏菌屬和鏈球菌屬; 實熱上火不具有特異改變的腸道菌群。上火人群變化的腸道菌群功能研究表明，糖代謝、脂生物合成和免疫系統疾病相關功能顯著上調; 甘氨酸、等氨基酸代謝、運輸和分解代謝、信號轉導、蛋白摺疊和過氧物酶體等基礎代謝相關功能下調[15，16]。

2.5 上火與辛熱藥食  在浙江中醫藥大學共招募了 40 名志願者，每人每天服用含高麗紅參 3 g 的膠囊 5 粒，服用時間最長不超過 16 天。最終，有 30 人符合實熱上火診斷標準，平均上火時間為（13.9 ±2.72）天，並出現了大便干、口渴、目赤乾澀、鼻腔乾燥、鼻瘡癤、咽喉腫痛、口腔潰瘍、牙齦腫痛等症狀。通過採集這 30 位志願者服用紅參前以及服用紅參上火後的血液樣本，應用氣相色譜-質譜聯用技術檢測其血漿差異代謝物。提示服用紅參上火後與服用紅參前的代謝譜存在顯著差異，並發現了17個差異代謝物。其中，在服用紅參上火後上調趨勢的代謝物有尿素、十八酸、磷酸、十六酸、纈氨酸、葡萄糖、絲氨酸等，下調趨勢的有膽固醇[17]。說明在實熱上火狀態下，機體的內環境發生了改變，集中表現為三羧酸循環的加快，表明機體能量代謝處於旺盛的狀態。

此外，還建立了藥食上火的大鼠動物模型，開展了相關研究。還在臨床上以單純性疱疹性唇口炎研究了上火與病毒的關係。這些研究都反映出上火的炎症反應與脂質代謝、氧化應激以及免疫功能失調等有着密切的關係[18-20]。

3  結語

通過上述研究，項目組發現上火是易感人群在疲勞、精神緊張、辛熱飲食等一系列誘因作用下，導致機體發生能量代謝加快、氧化應激增強、菌群失調、免疫穩態破壞為主的內環境紊亂，使人體頭面部口、舌、牙齦、咽喉、眼、鼻等部位皮膚黏膜發生炎症反應，從而出現紅腫熱痛、潰瘍等表現，並可伴有全身症狀的一種輕微且易反覆的疾病。該項研究基本闡明了上火的發生機制，為中醫預防和治療上火提供了科學依據。相信隨着預防與治療上火方案的實施，對於改善亞健康狀態，減少某些難治病的發生，助力“健康中國 2030”戰略，都有着積極的意義。

參考文獻（略）

資料來源：范永升. 從現代生物學認識上火.  中國中西醫結合雜誌，2018，38（12）：1415-1417