癌症治疗的新潮流：免疫疗法

2011年，美国食品及药物监督管理局（FDA）批准了阻止T淋巴细胞表面的抑制性受体的抗体用于治疗黑色素瘤，开启了癌症治疗的新时期。这一年，距离《科学》杂 志上最早发表这个抗体的论文已有15年。如今一个极为热络的名字“癌症免疫疗法”(Cancer Immunotherapy)渐渐走入人们的视线。

从严格意义上地讲，“癌症免疫疗法”包含了至少两重意思，一是传统意义上的用免疫手段治疗癌症的方法，譬如给人体加入人造的免疫蛋白质或者一般性地提高免疫能力以抗击癌症。二是有针对地激活人体自身的免疫系统，使其更为聪明更为有效地进攻癌细胞。目前人们谈到的“癌症免疫疗法”专指后者。这种治疗方法是一种完全不同的概念，它改变了传统癌症治疗法则，带来的是颠覆性的变化。

人体免疫系统由多种器官和特殊细胞及物质组合而成，用于对抗感染和其他疾病，是人体健康的卫士。任何入侵人体之物，比如细菌和癌细胞，都会引起免疫“卫士”的警觉和进攻，消灭这些外来物。一般而言，免疫系统对付癌症要困难得多，其主要原因在于癌细胞是体内生长，慢慢失控的，常常不被免疫系统看作是外来物。不少癌症患者的免疫系统并没有问题，但因为癌细胞和正常细胞差别不够大，便躲过了免疫系统的识别。在另外一些情况下，免疫系统虽然能够识别癌细胞，但 免疫应答不够强，不足以消灭癌细胞。

癌症免疫疗法着力于增强免疫系统对癌细胞的识别能力和斩杀能力，主要靠调控免疫系统的T淋巴细胞（简称T细胞）。癌细胞表面会产生突变或外源多肽，T细胞 识别出这些“外来物”后会被激活，然后指示免疫系统攻击消灭这些癌细胞。由于T细胞有记忆功能，如果肿瘤复发，会再次被激活来抗击肿瘤。相比传统治癌方 法，T细胞的记忆功能尤其优越。典型的传统治疗方法通常用药物攻击会引起癌变的突变来进行治疗，久而久之肿瘤会产生抗药性。

"检查点阻断"疗法

这恐怕是目前谈论得最多的癌症免疫疗法。这个治疗方法不是直接刺激免疫系统让其进攻癌症细胞，而是作用于那些调控T-细胞，阻碍T细胞抗癌应答的抑制机制。

上世纪90年代中期，人们发现T细胞应答激活的调控非常复杂，既有激活机制，也有抑制机制，而抑制的调控限制了T细胞进攻肿瘤的能力，是免疫系统的“检查与平衡”机制，就像刹车一样，防止免疫系统过度活跃对机体造成伤害。这个刹车是通过一个叫做CTLA-4的蛋白完成的。当特定的T细胞识别出作用目标，同时 接受到其他来自分子的启动信号时，CTLA-4蛋白会被激活，一旦被激活，CTLA-4 就会和别的蛋白分子协作，起到分子刹车的作用，降低免疫系统的作战能力。

若要加强T细胞的作战能力，就得除去CTLA-4的分子刹车作用。根据这个道理，免疫疗法采用对抗TCLA-4活性的单克隆抗体伊匹抗体 （ipilimumab）来阻断TCLA-4蛋白对于T细胞激活的抑制。伊匹抗体能够结合TCLA-4蛋白，去其对T细胞的激活的抑制作用，最终消灭肿瘤。

伊匹抗体最先用作治疗黑色素瘤，临床试验效果很好，某些患者的生存期能延长十年，2011年FDA批准的第一个免疫疗法药物即是伊匹抗体。除了用于治疗黑 色素瘤，这个药物的临床试验还在继续，试验多种其他癌症的治疗，比如前列腺癌，膀胱癌等等，这个方法的创立者詹姆斯.艾利森（James P Alison）获得多项医学奖，包括2015年的拉斯克医学奖（Albert Lasker Award）。

除了TCLA-4蛋白外，另外一个类似的T细胞刹车分子PD-1也是癌症免疫疗法的靶点。2014年FDA批准了两种PD-1的抗体Nivolumab和 Pembrolizumab用于治疗转移了的黑色素瘤，延长患者寿命。由于CTLA-4和PD-1是不同的调控机制，伊匹抗体同PD-1抗体一起使用时会 有增幅效果，比单独使用效果更好。这两类抗体组合使用的临床试验目前正在进行之中，用于更多的癌症类型，治疗那些令人绝望的转移了的癌症。

极有前景的新药研发

“检查点阻断疗法”的成功激励了更多癌症免疫疗法的研究，以治疗其他类型的癌症。在2015年4月的《科学》杂志上，除了介绍“检查点阻断”方法，也介绍了其他几种极有前景的方法，比如高度个性化的过继细胞疗法（adoptive cell therapy，ACT）。

一个叫做Juno Therapeutics的小公司，研发过继细胞治疗法，倍受瞩目。他们用患者的活细胞作为药物。首先将患者的T细胞取出，在体外进行基因工程改造后再送回患者血管里，让这些改造过后的T细胞更有效地识别和进攻癌细胞。这个方法疗效很好，副作用比放疗和化疗少。2014年Juno Therapeutics上市，很被看好，筹集到了约三亿美元，是当年上市筹款最多的生物技术公司，在生物技术公司的历史上都是最大的之一。不过，他们的研究还比较早期，试验过的患者数目很小，公司上市之时只有61个患者，针对急性白血病和淋巴癌。 Juno Therapeutics不是用这个方法的唯一公司，另外还很多家药物公司和生物技术公司，包括好些大的药物公司，如像Novartis也加入了竞争者的行列。

当前医学科学家们最为看好的治疗法是药物组合，这既可以是前面提及的两种不同的"检查点阻断疗法"的药物比如伊匹抗体和PD-1抗体的组合，也可以是"检查点阻断疗法"的药物与其他免疫疗法，甚至与传统的靶位疗法（targeted therapy）的药物组合。由于不同药物有着不同的抗癌机制，共同使用的效果具有加和性。大量的数据显示药物组合的效果远高于免疫疗法的单一药物，并有长期功效，是治愈癌症的最大希望所在。

对于众多医药公司来说，癌症免疫疗法开启了一个新的淘金时代，人力和资金上的投入都是巨大的。目前癌症免疫疗法的临床试验大约有270个，其中III期临床试验就有约50个，数目非常可观。可以预见在未来5到10年之内，会有不少癌症免疫疗法的高效抗癌药物被批准问世，造福人类。

当然，癌症的免疫疗法也有其局限性，它目前不一定对所有患者有效，也暂时不能应对各种癌症，另外，一些患者还会有很强的自免疫反应。除此之外，高昂的治疗 费用也是一个难以忽略的问题。无论如何，在人类和癌症病魔鏖战几十年之后，免疫疗法终于使人类看见了最终胜利的一线曙光。

主要参考文献：

Realizing the Promise

The future of Immune checkpoint therapy

Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer