青蒿素,諾獎爭議及專利保護的重要性

怡然

從2011年屠呦呦教授獲得“拉斯克獎”到她剛剛獲得了2015年諾貝爾醫學獎，圍繞着屠呦呦的獲獎問題一直爭議不斷。爭論的焦點是青蒿素究竟是誰先發明的？

發現青蒿素不同於發現一般的天然化合物，其原因在於青蒿素的藥理功效和價值源於它化學結構上特異的新穎性，以及由此帶來的獨特抗瘧特性和無抗藥性的優點。

1985年，筆者曾有幸聆聽了中國醫學科學院藥物研究所研究員梁曉天作的一場專題報告，題為“青蒿素的發現及核磁共振譜在化合物結構測定中的應用”。記得當時梁曉天用了幾乎一半的時間，詳盡介紹了青蒿素發現的經過。

青蒿素的發現大致經歷了這樣幾個階段:(1)從多種植物性中藥中發現了青蒿的獨特療效；（2）發現了有效的提取方法即乙醚低溫提取法，以確保有效成份青蒿素的活性結構不被破壞；（3）分離出具有抗瘧疾活性的青蒿素單晶體並確證其有效活性的部位；（4）青蒿素化學結構及立體結構的鑑定；（5）青蒿素的半合成及全合成。從科學的角度來講，為確證一個天然產物為治療性藥物，以上五個階段是缺一不可的。七十年代初由屠呦呦領導的中醫研究院小組所完成的工作，只是這個系統工程的第一和第二步。

而上海有機所的周維善、吳照華和吳毓林等人，研究了青蒿素的一系列化學反應，比如與碘化鈉作用生成碘的顏色反應和三苯磷的還原反應，從而證實青蒿素中過氧基團的存在；用鹽酸羥胺反應和氫氧化鈉滴定證明青蒿素分子中存在一個內酯基團；用NaBH4將其內酯基還原成半縮醛，而保留過氧基團不變，這個產物後來被稱之為“雙氫青蒿素”。這些研究結果為青蒿素結構的確定奠定了堅實的實驗基礎。後來被發表在《化學學報》1979，37（2）：129－143。

梁曉天還講述了一個有趣的事例。在確定青蒿素最終結構時，上海有機所的同仁受到梁教授所研究的另一個抗瘧單體鷹爪甲素結構的啟發，將過氧橋結構引入青蒿素大環分子中，並通過化學反應得到了證實。而中國科學院生物物理研究所，用單晶衍射法證實了青蒿素的化學結構和相對構型，接着又在精細測定反常散射強度數據的基礎上，確定了青蒿素的絕對構型。對青蒿素化學結構的分析研究表明，正是這樣獨特的不含氮的倍半萜內酯結構，以及分子內具有過氧基和與之相連的醚鏈，使得青蒿素分子具有特異性抗瘧活性。

梁曉天的那次報告給我留下深刻印象的卻是他結尾的幾句話。記得他不無遺憾地說，因為我們國家當時還沒有專利制度，我們的科研人員也沒有知識產權意識。為了怕國外同行競爭，只好公開自己的研究成果。所以青蒿素的發現，包括提取方法和分子結構的確定，等等這樣具有原創性的發明，就這樣無償地公之於世了。

自1985年中國也開始實施專利法，並不斷建立起自己的知識產權保護制度。如果是在今天，象青蒿素這樣的發明，無論是作為職務發明，還是個人發明，誰都不會輕易放棄這麼寶貴的知識產權。事實上，專利法不僅保護了專利權人的利益，也會最大程度地減少不必要的糾紛。

比如關於到底誰才是青蒿素髮明人的爭論，若是在完善的專利制度體系內，問題就會迎刃而解。青蒿素的提取方法可以申請方法專利保護，因為天然產物本身是不能授予專利權的，世界上絕大多數國家都是這樣規定的。而確定了化學結構式的青蒿素，因其具有抗瘧療效，是可以得到產品的絕對保護的，包括化合物本身，以及含有該化合物作為活性成分的藥物。至於後續的關於青蒿素衍生物的研究和應用，也可能會被授予專利權，這要取決於其發明高度。而且專利申請過程中，自然要明確誰是發明人，甚至誰是第一發明人，以及誰是申請人的問題。

青蒿素髮明的經過，以及屠呦呦獲諾獎在業界引起的爭議，也從一個特定的角度反映了實施知識產權保護制度的重要性。

寫於2015年10月6日