青蒿素,诺奖争议及专利保护的重要性

怡然

从2011年屠呦呦教授获得“拉斯克奖”到她刚刚获得了2015年诺贝尔医学奖，围绕着屠呦呦的获奖问题一直争议不断。争论的焦点是青蒿素究竟是谁先发明的？

发现青蒿素不同于发现一般的天然化合物，其原因在于青蒿素的药理功效和价值源于它化学结构上特异的新颖性，以及由此带来的独特抗疟特性和无抗药性的优点。

1985年，笔者曾有幸聆听了中国医学科学院药物研究所研究员梁晓天作的一场专题报告，题为“青蒿素的发现及核磁共振谱在化合物结构测定中的应用”。记得当时梁晓天用了几乎一半的时间，详尽介绍了青蒿素发现的经过。

青蒿素的发现大致经历了这样几个阶段:(1)从多种植物性中药中发现了青蒿的独特疗效；（2）发现了有效的提取方法即乙醚低温提取法，以确保有效成份青蒿素的活性结构不被破坏；（3）分离出具有抗疟疾活性的青蒿素单晶体并确证其有效活性的部位；（4）青蒿素化学结构及立体结构的鉴定；（5）青蒿素的半合成及全合成。从科学的角度来讲，为确证一个天然产物为治疗性药物，以上五个阶段是缺一不可的。七十年代初由屠呦呦领导的中医研究院小组所完成的工作，只是这个系统工程的第一和第二步。

而上海有机所的周维善、吴照华和吴毓林等人，研究了青蒿素的一系列化学反应，比如与碘化钠作用生成碘的颜色反应和三苯磷的还原反应，从而证实青蒿素中过氧基团的存在；用盐酸羟胺反应和氢氧化钠滴定证明青蒿素分子中存在一个内酯基团；用NaBH4将其内酯基还原成半缩醛，而保留过氧基团不变，这个产物后来被称之为“双氢青蒿素”。这些研究结果为青蒿素结构的确定奠定了坚实的实验基础。后来被发表在《化学学报》1979，37（2）：129－143。

梁晓天还讲述了一个有趣的事例。在确定青蒿素最终结构时，上海有机所的同仁受到梁教授所研究的另一个抗疟单体鹰爪甲素结构的启发，将过氧桥结构引入青蒿素大环分子中，并通过化学反应得到了证实。而中国科学院生物物理研究所，用单晶衍射法证实了青蒿素的化学结构和相对构型，接着又在精细测定反常散射强度数据的基础上，确定了青蒿素的绝对构型。对青蒿素化学结构的分析研究表明，正是这样独特的不含氮的倍半萜内酯结构，以及分子内具有过氧基和与之相连的醚链，使得青蒿素分子具有特异性抗疟活性。

梁晓天的那次报告给我留下深刻印象的却是他结尾的几句话。记得他不无遗憾地说，因为我们国家当时还没有专利制度，我们的科研人员也没有知识产权意识。为了怕国外同行竞争，只好公开自己的研究成果。所以青蒿素的发现，包括提取方法和分子结构的确定，等等这样具有原创性的发明，就这样无偿地公之于世了。

自1985年中国也开始实施专利法，并不断建立起自己的知识产权保护制度。如果是在今天，象青蒿素这样的发明，无论是作为职务发明，还是个人发明，谁都不会轻易放弃这么宝贵的知识产权。事实上，专利法不仅保护了专利权人的利益，也会最大程度地减少不必要的纠纷。

比如关于到底谁才是青蒿素发明人的争论，若是在完善的专利制度体系内，问题就会迎刃而解。青蒿素的提取方法可以申请方法专利保护，因为天然产物本身是不能授予专利权的，世界上绝大多数国家都是这样规定的。而确定了化学结构式的青蒿素，因其具有抗疟疗效，是可以得到产品的绝对保护的，包括化合物本身，以及含有该化合物作为活性成分的药物。至于后续的关于青蒿素衍生物的研究和应用，也可能会被授予专利权，这要取决于其发明高度。而且专利申请过程中，自然要明确谁是发明人，甚至谁是第一发明人，以及谁是申请人的问题。

青蒿素发明的经过，以及屠呦呦获诺奖在业界引起的争议，也从一个特定的角度反映了实施知识产权保护制度的重要性。

写于2015年10月6日